錯配修復蛋白表達與散發(fā)性結直腸癌患者臨床病理特點及預后的關聯(lián)分析

魏來

散發(fā)性結直腸癌是常見的全球性惡性腫瘤疾病,我國發(fā)病率與病死率均有逐年升高趨勢。雖然本病發(fā)生機理尚無統(tǒng)一定論,但對于其形成途徑普遍認為與微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)有關［1］。MSI 指的是腫瘤組織DNA 復制期間某一微衛(wèi)星因重復插入或缺失導致微衛(wèi)星長度變化,出現(xiàn)新微衛(wèi)星等位基因。研究發(fā)現(xiàn)MSI發(fā)生的主要原因之一為MMRP,且≥15%散發(fā)性結直腸癌因MMRP 缺失所致［2］。為了進一步分析散發(fā)性結直腸癌患者中MMRP 表達與其臨床病例特點及預后的關聯(lián),本院就2017 年2 月～2019 年2 月收治的97 例散發(fā)性結直腸癌患者進行研究,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2017 年2 月～2019 年2 月收治的97 例散發(fā)性結直腸癌患者進行研究,入組對象臨床資料完整,確診滿足散發(fā)性結直腸癌診斷標準［2］,隨訪≥1 年,且均有病理分析資料,接受MMRP 表達水平檢查,依從性良好,簽署知情同意書,并排除隨訪資料缺失、其他惡性腫瘤、精神疾病、術前曾放化療等患者。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準。97 例患者中男53 例、女44 例；年齡55～84 歲,平均年齡(72.1±5.7)歲；腫瘤直徑≥5 cm 者41 例、＜5 cm 者56 例；病理分型上腺癌70 例、黏液腺癌22 例、其他5 例；分化程度中低分化62 例、高分化35 例；TNM 分期Ⅱ期46 例、Ⅲ期51 例。

1.2 方法 回顧性分析患者的臨床資料,總結臨床病理特點。根據MMRP 表達情況分為兩組,其中MMRP表達判定方法為［3］：根據病理檢查結果對送檢樣本計分：①染色強度：0 分：無著色,1 分：淡黃色,2 分：棕黃色,3 分：棕褐色；②陽性細胞比例：0 分：無,1 分：≤10%,2 分：≤50%,3 分：≤75%,4 分：＞75%。2 項評分乘積＜3 分判斷為MMRP 表達缺失,同時有MLH1、MSH6、MSH2、PMS2 中任何一種蛋白缺失,也可確診該患者為MMRP 表達缺失,反之無任何蛋白缺失則為MMRP 表達正常。

1.3 觀察指標 分析散發(fā)性結直腸癌患者MMRP 表達結果,比較兩組患者臨床指標與病理特點指標,比較兩組患者隨訪1 年時無病生存率、總生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據。計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 散發(fā)性結直腸癌患者MMRP 表達結果分析 根據病理結果,發(fā)現(xiàn)MMRP 表達缺失17 例,歸為缺失組,MMRP 表達正常80 例,歸為為正常組；MMRP 表達缺失率為17.53%。

2.2 兩組患者臨床指標與病理特點指標比較 兩組性別、病理類型比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),兩組腫瘤直徑、TNM 分期、分化程度、淋巴結轉移比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床指標與病理特點指標比較［n(%)］

2.3 兩組患者隨訪1 年時無病生存率、總生存率比較 隨訪1 年時,缺失組患者1 年無病生存率64.71%(11/17)高于正常組的37.50%(30/80),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.2527,P=0.0392＜0.05)；缺失組總生存率94.12%(16/17)高于正常組的70.00%(56/80),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.2629,P=0.0389＜0.05)。

3 討論

結直腸癌作為惡性腫瘤,對人類健康造成了巨大的威脅,隨著醫(yī)療技術發(fā)展與成熟,結直腸癌檢出率逐年升高,病死率也有一定升高,嚴重影響患者的生活、工作及學習,需引起重視［3］。盡管目前醫(yī)療手段不斷進步,通過合理的手術、放化療、靶向治療等措施處理,可提高結直腸癌患者的預后與生存質量［4］,但依舊有一部分患者對藥物不敏感、手術預后差、復發(fā)率高,或確診時已為中晚期,治療難度極大,死亡率高。為此,有必要對結直腸癌的發(fā)病機制進一步探究,才能更好地做好結直腸癌的預防、篩查及診治。隨著臨床研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)結直腸癌的發(fā)生與發(fā)展涉及多因素、多階段,而目前MSI 途徑受到了廣泛關注,認為可能參與了結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展［5］。

微衛(wèi)星在原核、真核生物基因組中廣泛存在,有高度多態(tài)性的短串聯(lián)重復核苷酸序列,含有核苷酸2～6 個［6］。MMR 啟動子甲基化或者突變,都可能導致DNA 錯配修復功能下降,最終誘發(fā)MSI。而MMR 系統(tǒng)是人體細胞中的安全保障體系之一［7］,能修復DNA堿基錯配現(xiàn)象,促進遺傳物質的穩(wěn)定與完整得到保持。MMR 系統(tǒng)中含有多種蛋白,比如MSH2、MSH6、MSH3、MLH1、PMS2 等［8］,其中MSH2、MLH1 和期同源性MMRP 形成復合體發(fā)揮相應的作用。國外關于MMRP 表達與結直腸癌或散發(fā)性結直腸癌相關性的報道較多［9］,但國內研究多為小樣本,且系統(tǒng)性缺乏,還有待進一步探索。

本次就收治的97 例散發(fā)性結直腸癌患者進行研究,根據MMRP 表達情況分為缺失組與正常組,發(fā)現(xiàn)兩組性別、病理類型比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),兩組腫瘤直徑、TNM 分期、分化程度、淋巴結轉移比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),說明MMRP 表達缺失患者腫瘤直徑多為≥5 cm、TNM 分期多為Ⅱ期、分化程度多為高分化、淋巴結轉移多有轉移現(xiàn)象；隨訪1 年時,缺失組患者1 年無病生存率64.71%高于正常組的37.50%,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；缺失組總生存率94.12%高于正常組的70.00%,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。說明MMRP 表達缺失患者生存率更低,可能和MMRP 表達缺失影響患者腫瘤組織胸苷合成酶與二氫嘧啶脫氫酶的合成。目前,分子生物學發(fā)展迅速,因MMRP 表達缺失所致的MSI 及其與散發(fā)性結直腸癌間的關系也受到了臨床工作者的關注。MMRP 目前已知的蛋白有9 種,其中MLH1、MSH6、MSH2、PMS2 四種蛋白表達的缺失比較常見,都可能導致MMR 系統(tǒng)功能障礙,最終誘發(fā)MSI 途徑［10］。MMR 系統(tǒng)的作用是糾正DNA 復制期間的堿基配對錯誤,但是MMR 系統(tǒng)有任何突變就會使得基因組穩(wěn)定性降低,導致癌基因或突變性抑癌基因積累加速,最終發(fā)生腫瘤疾病。

綜上所述,散發(fā)性結直腸癌患者中MMRP 表達和患者的臨床病理特點有關,而且MMRP 表達缺失與正常者在預后上有一定的差異,因此做好散發(fā)性結直腸癌患者MMRP 表達檢測對于醫(yī)師判斷病情,評估預后質量具有重要指導意義。