慢性腎臟病礦物質(zhì)-骨異常的研究進(jìn)展

楊宗娜，陳萬欣

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，河北 承德）

0 引言

我國成年人中慢性腎臟病患率高達(dá)10.8%[1]，其中終末期腎臟?。‥nd stage renal disease，ESRD）發(fā)病率也有逐年升高趨勢(shì)，伴隨著ESRD患者的并發(fā)癥也逐漸增多，其中慢性腎臟病礦物質(zhì)-骨異常（CKD-MBD）就是一種非常多見的并發(fā)癥，也是引起MHD患者高死亡率的重要原因之一。本文章就CKD-MBD的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療做一綜述。

1 CKD-MBD 的定義

2009年KDIGO指南定義[2]：CKD-MBD 是指由于CKD 所致的礦物質(zhì)與骨代謝異常綜合征，可出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)臨床表現(xiàn):（1）鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）或維生素D 代謝異常; （2）骨轉(zhuǎn)化、骨礦化、骨量、骨線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常;（3）血管或其他軟組織鈣化。

2 CKD-MBD 的發(fā)病機(jī)制

2.1 高磷血癥

當(dāng)腎小球?yàn)V過率降小于30 mL·min－ 1·1.73 m－ 2時(shí)，尿磷減少，體內(nèi)磷續(xù)積，引起高磷血癥。高磷血癥可抑制腎臟1-α 羥化酶活性的表達(dá)，從而使骨化三醇不足[3]。高磷血癥直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞，致使甲狀旁腺結(jié)節(jié)性增生、PTH分泌增加，使骨代謝呈高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，骨吸收大于骨形成，增加骨小梁周圍纖維化[4]。高磷血癥還可使進(jìn)中層血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)向成骨樣細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)換，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管鈣化[5]。有研究表明高血磷和持續(xù)升高的甲狀旁腺激素（iPTH）水平均是MHD患者血管鈣化、發(fā)生心血管事件和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。對(duì)于血磷需控制在穩(wěn)定水平。60年代的含鋁的磷結(jié)合劑增加鋁中毒性腦病的發(fā)生，目前已較少應(yīng)用；含鈣的磷結(jié)合劑雖然能有效降低血磷，也增加了高鈣血癥和血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)；目前新型不含鈣磷結(jié)合劑（碳酸鑭、思維拉姆、考來替蘭、含鐵磷結(jié)合劑等）的應(yīng)用，有效避免了上述不良反應(yīng)，由于價(jià)格昂貴和給患者帶來便秘等胃腸道反應(yīng)未全面普及，直至目前提出控制血磷的3D（Diet、Dialysis、Drug）綜合治療原則[7]，有效控制了血磷的升高。

2.2 Wnt /β-catenin 信號(hào)通路

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有向成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化的能力，目前認(rèn)為Wnt/β-catenin 信號(hào)通路是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化能力的主要信號(hào)通路，該信號(hào)通路的活性主要取決于細(xì)胞質(zhì)中活性β-catenin的含量。Wnt蛋白是一類富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，可在多種細(xì)胞中表達(dá)。研究表明至少存在8個(gè)Wnt蛋白（Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt4a、Wnt8、Wnt8b、Wnt9）)能夠激活 β-catenin信號(hào)[8，9]。當(dāng)腎臟功能受損時(shí) , Wnt/β-catenin表 達(dá) 激 活 ，促 進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞系分化，并抑制成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨形成，還可以抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收[10]。

2.3 FGF23/α-Klotho

目前甲狀旁腺、垂體及脈絡(luò)叢、腎臟等部位是FGF-23已知的靶器官，其中腎臟是 FGF-23的主要靶器官。FGF-23通過腎-骨-甲狀旁腺軸參與血磷及甲狀旁腺激素的調(diào)解。研究發(fā)現(xiàn)在CKD早期血磷水平尚無明顯變化時(shí)CKD患者FGF-23就較正常人升高2-3倍[11]。CKD患者血磷升高時(shí)刺激骨細(xì)胞分泌FGF-23，抑制腎臟及腸道對(duì)磷的吸收，從而降低血磷。同時(shí)FGF-23還能抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生，降低iPTH水平。研究表明[12,13,14]血FGF-23是CKD患者早期礦物質(zhì)骨代謝紊亂的標(biāo)志物，其升高早于血清磷、甲狀旁腺激素和維生素D的異常，與左心室肥厚、動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，也是CKD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是近年國內(nèi)外研究比較多的血管鈣化因子。

2.4 維生素D 缺乏和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)

由于腎功能不全，腎臟1α-羥化酶活性下降1,25-(OH)D合成減少，導(dǎo)致血鈣降低，且PTH/PTHrp受體水平的減低，使甲狀旁腺激素升高。甲狀旁腺分泌增加，與PTH/PTHrp受體結(jié)合可使細(xì)胞內(nèi)鈣離子減低，增加心肌收縮力，從而使心肌細(xì)胞增生、肥大[15]。甲狀旁腺激素是由多個(gè)氨基酸組成的多肽，主要依靠血鈣水平來合成和分泌。當(dāng)?shù)外}血癥時(shí)，PTH釋放入血后稱為全長(zhǎng)PTH（iPTH 1-84），其半衰期小于10分鐘，因此血液中檢測(cè)到的是長(zhǎng)PTH及其裂解片段的混合物。目前臨床上常用的是第二代檢測(cè)方法，但因15-20或26-32位氨基酸可能與N端抗體結(jié)合，產(chǎn)生1-74PTH交叉反應(yīng)導(dǎo)致檢測(cè)的結(jié)果可能高于實(shí)際iPTH。iPTH主要使破骨細(xì)胞活化，溶骨增強(qiáng)，骨量減少，易發(fā)生骨質(zhì)疏松，目前也有研究表明在血液透析患者PTH(7-84)可達(dá)50%，其可拮抗iPTH作用，使血鈣降低，抑制骨轉(zhuǎn)運(yùn)。

MHD患者腎性骨病發(fā)生率約30%～50%[16]，嚴(yán)重影響了MDH患者生活質(zhì)量。關(guān)于SHTP的治療：（1）活性維生素D制劑：骨化三醇可直接抑制PTH合成及間接接上調(diào)PTH/PTHrP受體，使PTH減少，常用的藥物有骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇、度骨化醇等。（2）鈣敏感受體激動(dòng)劑：此類藥物通過直接抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖及PTH基因表達(dá)來降低PTH水平。代表藥物：西那卡賽。活性維生素D或其類似物應(yīng)首先用于低鈣血癥患者，鈣敏感受體激動(dòng)劑用于中度至重度血清鈣水平升高和磷酸鹽水平升高的SHPT患者。而新興的依替卡肽可靜脈用藥，其療效、安全性與西那卡賽相當(dāng)，且改善了患者依從性，減少口服藥物劑量。

3 不同濃度鈣透析液CKD-MBD 患者的影響

3.1 不同濃度鈣透析液對(duì)鈣磷代謝的影響

維持內(nèi)環(huán)境“鈣平衡”有助于多種酶的活化、內(nèi)源性凝血途徑、心肌傳導(dǎo)等的實(shí)現(xiàn)。對(duì)于MHD患者的“鈣平衡”是指透析間期鈣攝入與透析過程中鈣轉(zhuǎn)移的兩者間的平衡狀態(tài)。血液透析時(shí)，透析液鈣離子為重要因素，患者血清離子鈣和透析液鈣的濃度差決定了鈣的轉(zhuǎn)移[17]。MHD患者約70%血磷控制濃度高于正常值，血磷濃度每升高0.323 mmoL /L，死亡相對(duì)危險(xiǎn)度增加 6%，血磷的監(jiān)測(cè)有助于判斷MHD患者病情及預(yù)后[18,19]。大多數(shù)臨床數(shù)據(jù)顯示1.75mmoL/L（高鈣透析液）易發(fā)生高鈣血癥，于2009年KDIGO指南建議更改1.25-1.5mmoL/L的濃度[20]，一直應(yīng)用至今。有研究表明使用1.25mmoL/L透析液可損失血鈣468 mg，而使用1.5mmoL/L透析液血鈣的變化為 - 204～293 mg[21]。國外Holmar J等人研究表明單次應(yīng)用1.25mmoL/L透析液對(duì)血鈣無影響，但應(yīng)用6個(gè)月、9個(gè)月可降低血鈣濃度[22，23，24]，匡彬等研究結(jié)果與之相應(yīng)[25，26]。長(zhǎng)期應(yīng)用[27，28，29]1.25mmoL/L發(fā)生低鈣血癥且明顯升高了血磷，轉(zhuǎn)換應(yīng)用1.5mmoL/L和1.75mmoL/L后，血鈣總水平較低鈣透析液升高，血磷明顯降低。但陳肖蕾[30]等人通過對(duì)應(yīng)用1.25mmoL/L鈣濃度透析液MHD患者血清鈣和磷的水平進(jìn)行1年隨訪，鈣磷水平無明顯影響，造成這種結(jié)果的原因可能是MHD患者飲食、應(yīng)用鈣劑不同、骨鈣動(dòng)員等。

3.2 透析液對(duì)甲狀旁腺激素、腎性骨病的影響

研究[31,32]顯示iPTH控制在150～300 ng /L之間患者死亡率明顯下降，更低水平的iPTH具有更好的預(yù)后。應(yīng)用1.75 mmoL/L鈣濃度透析液血清鈣離子升高，PTH 明顯降低，而使用1.25 mmoL/L鈣透析液鈣內(nèi)流增加，血鈣減低，PTH升高[33,34,35]。SPTH患者多為高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病，建議應(yīng)用較高濃度鈣透析液（1.35～1.75mmoL/L），低iPTH低動(dòng)力型骨病患者，若使用低鈣（1.25mmoL/L）透析液，應(yīng)適當(dāng)應(yīng)用含鈣的磷結(jié)合劑劑量及維生素D類似物或增加維生素D類似物劑量，進(jìn)而調(diào)節(jié)PTH[36],這一結(jié)果于國內(nèi)外其它各研究相一致[37,38,39]，增加骨重吸收及骨轉(zhuǎn)運(yùn)率升高，并糾正部分患者的高鈣血癥。

3.3 透析液對(duì)心血管疾病的影響

在歐美及日本的300多個(gè)透析中心對(duì)25588例MHD患者進(jìn)行的研究DOPPS（I、II、III期）研究顯示，血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH均是MHD患者心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[40,41]。在我國60萬MHD患者中，因鈣磷代謝紊亂及心血管鈣化導(dǎo)致死亡事件約44.2%[42]。維持鈣磷代謝平衡是減少心血管事件發(fā)生的基礎(chǔ)，透析液中鈣離子的作用不可忽視。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于MHD合并難治性高血壓患者應(yīng)用低鈣濃度透析液可有效降低血壓[43,44]。頸動(dòng)脈內(nèi) -中膜厚度（carotid intima- media thickness，CIMT）能早期反映心血管疾病情況，能有效地反映其他部位動(dòng)脈硬化嚴(yán)重程度[45]。有研究[46，47]表明應(yīng)用1.25mmoL/L透析液,測(cè)量頸動(dòng)IMT厚度及頸動(dòng)脈RI降低，P＜0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義。Kim等對(duì)分別應(yīng)用 1.75mmoL/L、1.5mmoL/L、1.25mmoL/L透析液 1182例患者隨訪，結(jié)果表明高鈣組死亡率明顯高于低鈣、中鈣組[48,49,50]。陳建軍等人表明應(yīng)用1.25mmoL/L透析液組透析后血清CRP、IL-6等炎癥指標(biāo)均較前下降[51]。以上研究表明，低鈣透析液可以減少患者心肌及血管組織的鈣化，降低血壓，降低心血管事件的發(fā)生率。

4 小結(jié)

CKD-MBD是一種涉及腎臟、骨骼及血管鈣化的臨床綜合征，維持性血液透析(MHD)是治療終末期腎病最有效、普遍的方法之一。不同透析液鈣濃度各有不足，對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能影響不同[52]，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CKD-MBD的綜合管理，透析液的選擇做到個(gè)體化，當(dāng)血清鈣、磷、甲狀旁腺激素指標(biāo)均達(dá)標(biāo)時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)最低，以提高患者的生存質(zhì)量。