鄭坤杰 劉晴晴 耿建林 張雪坤

近年來，隨著人們生活方式的改變，DM的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，成為僅次于癌癥、心血管疾病的世界第三大疾病[1]。臨床研究表明，DM不僅會增加病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，亦可增加多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人的健康、生活[2]。胰島素強(qiáng)化治療是DM病人常用的治療方法，雖然能改善病人癥狀，延緩病情發(fā)展，但是病人胰島素用量較大，會導(dǎo)致病人體質(zhì)量明顯增加，難以有效地控制病人血糖水平[3]。因此，積極探討能使血糖水平達(dá)標(biāo)且不引起體質(zhì)量增加的降糖方法,對改善病人預(yù)后具有重要的意義。利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，能結(jié)合并激活GLP-1受體，促進(jìn)胰島B細(xì)胞葡萄糖濃度依賴性的胰島素分泌[4]，具有減輕體質(zhì)量、改善血脂、降低血壓的作用，其降糖效果良好，能對胰島B細(xì)胞發(fā)揮良好的保護(hù)作用[5]。但是，該藥物對初診肥胖老年T2DM病人血清趨化素(Chemerin)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的影響研究較少。因此，本研究探討了利拉魯肽在初診肥胖老年T2DM病人中的應(yīng)用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1～12月初診肥胖的128例老年T2DM病人作為研究對象，采用抽簽法分為2組。對照組64例，男38例，女26例；年齡60～79歲，平均(69.98±7.93)歲；基礎(chǔ)疾病：心臟病15例，高血壓19例，高脂血癥12例。觀察組64例，男37例，女27例；年齡61～82歲，平均(70.11±7.97)歲；基礎(chǔ)疾?。盒呐K病14例，高血壓20例，高脂血癥13例。2組病人性別、年齡、基礎(chǔ)疾病差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，病人及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合DM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，典型DM癥狀及隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或FPG≥7.0 mmol/L，或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L[6]；(2)所有病人均為首次診治，且入院時BMI≥30；(3)符合利拉魯肽(適用于成人T2DM病人控制血糖；單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大耐受劑量后仍血糖控制不佳者)或胰島素強(qiáng)化(適用于DM病人，尤其是胰島素依賴性DM病人)治療適應(yīng)證，且病人均無藥物過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并認(rèn)知功能異常、DM急性并發(fā)癥者；(2)合并嚴(yán)重DM慢性并發(fā)癥、肝腎功能不全或血液系統(tǒng)疾病者；(3)既往有急慢性胰腺炎、惡性腫瘤或伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者。

1.3 方法 病人入院后均禁食8～10 h，抽取靜脈血，監(jiān)測病人的血糖、HbA1c水平；加強(qiáng)DM飲食和運(yùn)動指導(dǎo)。觀察組：采用利拉魯肽(商品名：諾和力，3 mL：18 mg/支，丹麥諾和諾德公司生產(chǎn))治療干預(yù)。初始劑量為0.6 mg/d，皮下注射，連續(xù)使用1周，1周后增加藥物劑量為1.2 mg/d，連續(xù)使用1周；再1周后調(diào)整藥物劑量為1.8 mg/d，共連續(xù)治療12周(1個療程)。對照組：采用胰島素強(qiáng)化治療干預(yù)。門冬胰島素注射液(商品名：諾和銳，300 U：3 mL/支，丹麥諾和諾德公司生產(chǎn))0.5～1.0 U/(kg·d)三餐前皮下注射；地特胰島素(商品名：諾和平)10 U，晚餐前或睡前皮下注射，連續(xù)治療12周(1個療程)。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.4.1 BMI、血糖：2組治療前、治療12周后測量病人身高、體質(zhì)量，計算病人BMI水平；采用日本日立7600-030生化分析儀檢測病人FPG及HbA1c水平[7]。

1.4.2 胰島功能及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)：2組治療前、治療12周后采用日本TOSOH AIA2000全自動化學(xué)發(fā)光儀測定病人空腹胰島素(FINS)水平，根據(jù)測定的FINS及FPG計算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)[HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)][8]；采用穩(wěn)態(tài)模型評估HOMA-IR[9]。

1.4.3 血清Chemerin、IGF-1：2組治療前、治療12周后取上述分離的血清標(biāo)本，采用ELISA法測定病人血清Chemerin、IGF-1水平，試劑盒購于Promega公司。

1.4.4 藥物安全性：記錄2組治療過程中低血糖、惡心嘔吐、皮疹、腹瀉、血壓波動的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后BMI及血糖水平比較 治療前，2組BMI、血糖水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組FPG、HbA1c水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組的BMI、FPG、HbA1c水平均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后BMI及血糖水平比較

2.2 2組治療前后胰島功能及HOMA-IR比較 治療前，2組FINS水平、HOMA-IR、HOMA-β差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組FINS水平、HOMA-β均高于治療前，HOMA-IR低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后胰島功能及HOMA-IR比較

2.3 2組治療前后血清Chemerin、IGF-1水平比較 治療前，2組血清Chemerin、IGF-1水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清Chemerin、IGF-1水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組血清Chemerin、IGF-1水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清Chemerin、IGF-1水平比較

2.4 藥物安全性 2組治療過程中總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.593，P>0.05)，見表4。

表4 2組藥物安全性比較(n，%，n=64)

3 討論

DM好發(fā)于中老年人群，由于病人年齡較大，再加上其生活方式改變，導(dǎo)致老年初診DM發(fā)生率呈上升趨勢。目前，臨床上對T2DM多以胰島素治療為主，雖然能改善病人癥狀，較好地控制血糖水平，但是胰島素用量較大，病人體質(zhì)量增加明顯[10]。同時，長時間使用胰島素治療容易導(dǎo)致病人治療耐受性、依從性較差。

近年來，利拉魯肽在初診肥胖T2DM病人中得到應(yīng)用，且效果理想[11]。利拉魯肽屬于長效GLP-1類似物，結(jié)構(gòu)與天然GLP-1同源性相似，能增強(qiáng)與蛋白質(zhì)的非共價結(jié)合及抗二肽基肽酶4(DDP-4)降解能力，從而延緩皮下注射部位的吸收與腎臟的清除[12]，達(dá)到良好的降糖效果，并改善病人胰島功能，促進(jìn)胰島B細(xì)胞增生[13]。本研究中，觀察組病人治療12周后BMI、FPG、HbA1c、HOMA-IR水平均顯著低于對照組，F(xiàn)INS、HOMA-β水平均顯著高于對照組，說明利拉魯肽能有效降低初診肥胖老年T2DM病人的血糖水平，改善胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能，且對病人的體質(zhì)量水平影響較低，能較好地穩(wěn)定病人病情。

Chemerin編碼基因位于染色體7q36.1，由6個外顯子與5個內(nèi)含子組成，其編碼的蛋白屬于無活性前體分泌蛋白，血清中的羧肽酶N、羧肽酶B均能提高Chemerin的活性。有研究表明，Chemerin直接參與初診肥胖T2DM的發(fā)生、發(fā)展，因此，Chemerin的表達(dá)水平能反映病人疾病的嚴(yán)重程度，亦可預(yù)測預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療。IGF是一類多功能細(xì)胞調(diào)控因子，主要存在于人體血液中，能介導(dǎo)生長激素的生長促進(jìn)作用，調(diào)節(jié)組織生長和發(fā)育，在肌肉體積、力量及營養(yǎng)代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用[14]。血清Chemerin、IGF-1在正常人體中表達(dá)水平較低，或處于動態(tài)平衡狀態(tài)，而初診肥胖老年T2DM病人持續(xù)的應(yīng)激反應(yīng)會引起血清Chemerin、IGF-1水平持續(xù)升高，加劇病情發(fā)展。本研究中，觀察組治療12周后血清Chemerin、IGF-1水平顯著低于對照組，且2組治療過程中總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明利拉魯肽能降低病人血清Chemerin、IGF-1水平，且該藥物的使用安全性較高，能提高病人治療的耐受性、依從性。

綜上所述，利拉魯肽應(yīng)用于初診肥胖老年T2DM病人中，能降低病人的BMI、血糖、血清Chemerin、IGF-1水平，改善胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能，且不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。