徐漢榮，龔筱倩

(鹽城市第一人民醫(yī)院，江蘇 鹽城 224006)

卒中后抑郁(post- stroke depression，PSD)是腦卒中后最常見的精神疾病[1]。有研究指出，腦卒中急性期PSD發(fā)病率為32.2%[2]；另有文獻(xiàn)報(bào)道，在腦卒中幸存者中PSD的比例可達(dá)30%以上[1]。PSD的臨床表現(xiàn)主要包括過度悲傷、焦慮或空虛感、絕望、毫無價(jià)值感、易怒、過度疲勞、注意力不集中、甚至自殺[3]，給患者及其家屬帶來了極端痛苦的體驗(yàn)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，PSD患者的死亡率為全因死亡率的1.59倍[4]；亦有研究表明，早期對PSD患者進(jìn)行干預(yù)可減緩其病情發(fā)展并降低死亡率[5]。因此，盡早地對PSD患者進(jìn)行干預(yù)可能帶來難以預(yù)料的收益。目前臨床上針對PSD的治療主要為藥物治療，米氮平和鹽酸帕羅西汀是兩種常用的抗抑郁藥物，但目前卻鮮有關(guān)于兩者在輕中度PSD患者中療效及不良反應(yīng)方面對比的報(bào)道，使醫(yī)生在臨床用藥時(shí)難以選擇。本研究旨在探討米氮平與鹽酸帕羅西汀治療輕中度PSD的臨床療效和不良反應(yīng)，為臨床一線輕中度PSD治療的用藥選擇提供一定的指導(dǎo)與建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年5月至2019年10月間鹽城市第一人民醫(yī)院住院治療的PSD患者60例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組30例。由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分別對患者進(jìn)行詳細(xì)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、病史病程、治療情況、抑郁量表評分等資料的采集及評估，確立診斷，能保證PSD診斷的正確率在90%以上，所有的神經(jīng)量表均在患者精神狀態(tài)良好、配合佳的情況下進(jìn)行評估。本研究通過鹽城市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 所有卒中患者經(jīng)影像學(xué)檢查(頭顱CT或者頭顱MRI)排除卒中以外的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如各種類型的癡呆、嚴(yán)重顱腦損傷等；(2) 所有的PSD患者必須為首次發(fā)病，PSD的診斷符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版抑郁癥(major depressive disorder, MDD)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并參考2016年中國PSD專家共識[7]；(3) 漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分總分在20～35分之間；(4) 年齡40～75周歲；(5) 聽、說、讀、寫、理解無障礙；(6) 患者本人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 患者患有癡呆、意識障礙、失語等可能影響情感表達(dá)的疾??；(2) 嚴(yán)重的抑郁狀態(tài)，HAMD評分>35分；(3) 近1個(gè)月內(nèi)服用過抗抑郁藥物或者其他可能影響抑郁評分的藥物；(4) 嚴(yán)重的肝腎功能障礙或者抗抑郁藥物可能導(dǎo)致病情加重的疾??；(5) 妊娠哺乳期女性或藥物過敏者；(6) 患者不配合或不簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 藥物治療 所有患者入院后均給予神經(jīng)營養(yǎng)、改善腦循環(huán)等常規(guī)治療。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予米氮平(哈爾濱三聯(lián)醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為15 mg)，15 mg每晚睡前服用，每周增加15 mg用量，每日最大藥量不超過45 mg。對照組給予鹽酸帕羅西汀(浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為20 mg)，10 mg，每天上午服用，每周增加10 mg。

1.3.2 神經(jīng)心理量表評估 對所有受試者的抑郁情況進(jìn)行全面評估，所有病人的評估都是在精神狀態(tài)良好、配合佳的情況下完成的。HAMD由Hamilton于1960年制定，因其具有良好的信度與效度，且相對容易評測，在臨床上被廣泛使用來評價(jià)患者的抑郁狀態(tài)[8]。HAMD有17項(xiàng)、21項(xiàng)和24項(xiàng)等3種版本，本研究選擇了24項(xiàng)的版本，總分<8分提示受試者正常，總分8～20分提示可能有抑郁癥，總分20～35分提示受試者肯定有抑郁癥，總分>35分表明受試者存在嚴(yán)重抑郁癥。

1.3.3 觀察指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為經(jīng)藥物治療的輕中度PSD患者有效率，次要結(jié)局指標(biāo)為患者治療前后HAMD評分的變化、經(jīng)藥物治療的輕中度PSD患者不良反應(yīng)發(fā)生率。采用HAMD對兩組患者治療前及治療1、2、4周后抑郁情況進(jìn)行評分。顯效：情緒低落、睡眠障礙、思維遲緩、活動功能減退、認(rèn)知功能障礙等癥狀消失，HAMD評分減少75%以上；有效：情緒低落、睡眠障礙、思維遲緩、活動功能減退、認(rèn)知功能障礙等癥狀明顯改善，HAMD評分減分率74%～60%；無效：情緒低落、睡眠障礙、思維遲緩、活動功能減退、認(rèn)知功能障礙等癥狀無改善，HAMD評分減分率59%以下。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有的統(tǒng)計(jì)分析均在SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件上進(jìn)行。滿足正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不滿足則以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。在兩組比較中，滿足參數(shù)檢驗(yàn)條件的用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不滿足的則使用Mann- WhitneyU檢驗(yàn)。多組比較滿足參數(shù)檢驗(yàn)條件的用單因素方差分析(one- way ANOVA)，進(jìn)一步兩兩比較時(shí)根據(jù)方差齊性與否采用LSD法或Dunnett’s T3法；不滿足參數(shù)檢驗(yàn)條件的用Kruskal- Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。非參數(shù)檢驗(yàn)組內(nèi)兩兩比較需用Bonferroni法校正，以控制I類錯(cuò)誤總的發(fā)生概率，以雙側(cè)P<0.05/n[9](n代表組數(shù)，本研究中為P<0.025)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組人群的一般特征

60例輕中度PSD患者中腦梗死患者比例、男性比例、年齡、高血壓及糖尿病患病率、抽煙及飲酒比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料Tab 1 Demographic data of the two groups of patients

2.2 按性別分類的卒中類型

本研究共納入男性患者37例，其中缺血性卒中20例(54.05%)，出血性卒中17例(45.95%)；女性患者23例，其中缺血性卒中11例(47.83%)，出血性卒中12例(52.17%)。缺血性卒中與出血性卒中在性別間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.220，P>0.05)。見圖1。

2.3 兩組患者的臨床有效率比較

實(shí)驗(yàn)組共納入輕中度PSD患者30例，經(jīng)米氮平治療1個(gè)月后顯效23例(76.67%)，有效5例(16.67%)，無效2例(6.67%)，總有效率93.33%。對照組共納入輕中度PSD患者30例，顯效10例(33.33%)，有效12例(40.00%)，無效8例(26.67%)，總有效率73.33%。實(shí)驗(yàn)組中顯效比例高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組有效比例、總有效率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組中無效例數(shù)顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療1個(gè)月后臨床有效率比較Tab 2 Comparison of clinical effective rates between the two groups of patients after 1 month of treatment

2.4 兩組患者的HAMD評分比較

我們對兩組患者治療前后的HAMD評分進(jìn)行了比較，結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組與對照組各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)；進(jìn)一步兩兩比較，在實(shí)驗(yàn)組中治療后各時(shí)間點(diǎn)HAMD評分與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療后各組兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在對照組中除治療后1周與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，治療后2、4周HAMD評分與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最后，我們對實(shí)驗(yàn)組與對照組各治療時(shí)間點(diǎn)HAMD評分進(jìn)行了比較，治療后1、2、4周實(shí)驗(yàn)組HAMD評分均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組患者的HAMD評分比較Tab 3 Comparison of HAMD scores between the two groups

2.5 兩組患者短期不良反應(yīng)情況

實(shí)驗(yàn)組中體重增加1例、視物模糊1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.67%；對照組失眠4例，惡心嘔吐3例，失眠3例，口干2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.67%。實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038)。本研究中所有不良反應(yīng)均為輕癥。

3 討 論

卒中已成為中國人第1大死亡原因[10]，僅在2010年中國就有接近200萬人死于卒中[11]。卒中已成為影響全球傷殘調(diào)整壽命年(disability adjusted life year)的第3大原因[12]，不僅給個(gè)人和衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[13]，還給患者精神心理造成了極大的創(chuàng)傷。卒中后肢體功能障礙引起的社會心理反應(yīng)被普遍認(rèn)為是導(dǎo)致PSD的一大原因[5]。PSD是卒中后的一個(gè)常見并發(fā)癥，主要癥狀有頭痛、悲觀、胸悶氣短、情緒低落、記憶力減退、語言減少、睡眠障礙、食欲下降、體重減輕等，甚至出現(xiàn)自殘、自殺等嚴(yán)重行為。有研究表明，約30%的患者在卒中后5年內(nèi)發(fā)生PSD[14]，導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降和死亡率升高[15]。另有研究表明，PSD可加重卒中患者的殘疾程度，限制其康復(fù)期間身體殘疾的康復(fù)[16]。Narushima等[17]的研究表明，抗抑郁藥物對于預(yù)防急性PSD的發(fā)生效果顯著，且PSD的早期治療似乎可以促進(jìn)卒中后肢體及認(rèn)知恢復(fù)并可延長卒中后10年的生存期[5]。因此，PSD的早期診斷與治療具有重要意義。

目前臨床上針對PSD的治療主要為藥物治療。作為三環(huán)類、四環(huán)類、單胺氧化酶抑制劑、5- 羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥物的代表，丙米嗪[18]、舍曲林[19]、苯乙肼[20]、帕羅西汀[21]等藥物在針對PSD治療的研究中均取得了成功。然而，上述研究的樣本量較小或采用非隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，導(dǎo)致許多證據(jù)的有效性較弱；且在臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)諸多嚴(yán)重的不良反應(yīng)，很多抗抑郁藥物因此被淘汰。

5- 羥色胺再攝取抑制劑帕羅西汀作為治療PSD的一線抗抑郁藥物被廣泛應(yīng)用于臨床。一項(xiàng)納入了近800例患者的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)了帕羅西汀對PSD患者的有效性[21]，但帕羅西汀可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血等并發(fā)癥[1]，且在停用帕羅西汀后部分PSD患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的戒斷癥狀[22]；近期的一項(xiàng)meta分析顯示，盡管帕羅西汀治療PSD的療效優(yōu)于安慰劑，但是沒有證據(jù)表明其可作為PSD治療的首選藥物[23]。米氮平作為一種新型的去甲腎上腺素和特異性5- 羥色胺能抗抑郁藥，被許多國家批準(zhǔn)用來治療重度抑郁癥[24]及其他精神疾病。越來越多的研究表明，米氮平在PSD的治療中發(fā)揮了良好的療效[25- 26]，但鮮有關(guān)于米氮平對輕中度PSD治療中與其他抗抑郁藥物治療效果及不良反應(yīng)對比的報(bào)道。基于此，我們將兩種常見抗抑郁藥物治療PSD的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行了對比。我們的研究結(jié)果表明，無論是顯效率、有效率，抑或是總有效率，米氮平均顯著優(yōu)于帕羅西汀，這與既往的研究結(jié)果一致[27]。表明在對輕中度PSD的治療方面，米氮平顯示出了較好的療效。2018年一項(xiàng)meta分析比較了21種抗抑郁藥物治療PSD的療效和耐受性，結(jié)果顯示米氮平是最有效的抗抑郁藥之一[27]；Li等[26]近期進(jìn)行的一項(xiàng)meta分析則表明，米氮平是治療PSD的最佳抗抑郁藥物。以上研究結(jié)果均表明，對于PSD的藥物治療米氮平是一個(gè)優(yōu)選。本研究在不良反應(yīng)方面，實(shí)驗(yàn)組的發(fā)生率顯著低于對照組，這與既往的研究報(bào)道一致；Chen等最新的一篇薈萃分析表明，在對成人抑郁癥治療的總體不良事件風(fēng)險(xiǎn)方面，米氮平與安慰劑對比無顯著差異[28]，從而證實(shí)了米氮平的安全性。在我們的研究中，兩組PSD患者均為男性較多，這與既往的研究結(jié)果相悖[29]，這可能與我們納入患者的性別差異有關(guān)，并非代表真正的PSD患病率。我們的研究初步表明，米氮平與鹽酸帕羅西汀在治療PSD方面同樣有效。但米氮平的療效優(yōu)于帕羅西汀，起效更快；且不良反應(yīng)較少、輕微。就其不足，考慮到樣本量相對較小，隨訪時(shí)間較短，未比較兩種藥物的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)；且在我們的研究中，僅僅納入了輕中度PSD患者，這可能影響了結(jié)果的可信度。未來，我們將進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪以及納入更多類型的PSD患者，以期觀察米氮平的長期療效及不良反應(yīng)，并驗(yàn)證其對重度PSD患者的療效。我們的研究結(jié)果表明，米氮平對治療輕中度PSD顯示出了良好的療效，可考慮在臨床廣泛應(yīng)用。