宮頸病變患者宮頸局部微環(huán)境中IL-4、IL-17、TNF-α 水平的研究

任雪慧，錢延玲，趙靖，張超飛

( 延安大學(xué)附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，陜西 延安)

0 引言

楊紅娟[3]等認(rèn)為根據(jù)T 細(xì)胞在免疫應(yīng)答中功能的不同，可將T 細(xì)胞分為細(xì)胞毒性T 細(xì)胞(Tc，CTL)、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg) 和輔助性T 細(xì)胞（Th）。其中CD4+T 細(xì)胞屬于Th 淋巴細(xì)胞，在抗原的刺激下，可以被活化后分化為Th1 和Th2 細(xì)胞。WuJ[4]等認(rèn)為Th1 細(xì)胞可以分化出IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α 等細(xì)胞因子，具有抗腫瘤作用，參與機(jī)體的細(xì)胞免疫。Th2 細(xì)胞可以分化出IL-4、IL-6、IL-10 等細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵潤和轉(zhuǎn)移，這些細(xì)胞因子參與機(jī)體的體液免疫。目前大量研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者中Th1 向Th2 方向偏移。同樣，CD4+T 細(xì)胞在抗原的刺激下，可以被活化后分化為Th17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞。GlebezdinaNS[5]等研究證實(shí)Th17 細(xì)胞可以分泌IL-6、IL-17、IL-23 等細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。Treg 細(xì)胞可以分泌IL-4、IL-10、TGF-β 等細(xì)胞因子，介導(dǎo)免疫逃逸、促進(jìn)腫瘤發(fā)生。本文旨在找出以上三種細(xì)胞因子的聯(lián)系，為宮頸病變的治療提供一定的理論依據(jù)。本文通過搜索關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)搜索到相關(guān)論文近百篇，主要閱讀了近五年的中外文獻(xiàn)五十余篇，通過歸納研究者的成果，進(jìn)行綜述。

1 IL-4 主要由Th1 細(xì)胞產(chǎn)生

有研究認(rèn)為IL-4 可以促使Th 細(xì)胞向Th2 細(xì)胞分化，抑制Th1 型細(xì)胞因子的合成，抑制細(xì)胞免疫，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[6]。季非[7]等人研究證實(shí)血清中IL-4 的陽性率在宮頸癌Ⅲ期患者中較宮頸癌Ⅰ、Ⅱ明顯上升（P＜0.05）。也有研究者將宮頸癌按照術(shù)后是否放化療分組后作為研究組，正常宮頸作為對照組，研究結(jié)果表明宮頸組織中IL-4 水平隨著宮頸癌臨床分期的加重逐漸升高[8]，與季非等人結(jié)論相同，同時(shí)此項(xiàng)研究結(jié)果表明IL-4 水平與宮頸癌分化程度無關(guān)。也有研究者認(rèn)為與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)[9]。劉易斯[10-12]等人研究也證實(shí)血清中IL-4 的表達(dá)與宮頸病變呈正相關(guān)。即隨著宮頸病變程度的增加，IL-4 的水平變與臨床特征等進(jìn)行比較，它們之間的相關(guān)性可能需要進(jìn)一步研究。肖遠(yuǎn)革[13]等應(yīng)用ELISA 法檢測不同宮頸病變患者陰道灌洗液中IL-4、IL-12 的濃度，結(jié)果表明IL-4 濃度隨著宮頸病變的加重而增高。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。譚超月[14]等人研究血清及陰道灌洗液中IL-4 的表達(dá)隨著宮頸病變程度的加重而升高，各組間兩兩比較，僅在血清中宮頸炎組與LSIL 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.11，P=0.768)，其余各組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。以上研究者們研究了宮頸病變患者的血清中、陰道灌洗液中、宮頸組織中的IL-4 水平，研究結(jié)果均為IL-4 水平升高。但是也有部分研究結(jié)果得出不同的結(jié)論，胡雅君[15]等人研究證實(shí)宮頸癌患者中細(xì)胞因子IL-4與健康對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合以上研究，可以推測IL-4 在宮頸病變的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，改變宮頸組織、血清或陰道微環(huán)境中的IL-4 水平可能對宮頸病變的治療具有一定的意義。

2 IL-17 主要來源于Th17 細(xì)胞

IL-17 在急性和慢性炎癥中起關(guān)鍵作用[16]。IL-17 家族細(xì)胞因子包括6 個(gè)家族成員(IL-17A 至IL-17F)，它們都參與了組織炎癥。盡管IL-17 細(xì)胞因子家族成員在體內(nèi)具有良好的促炎功能，但其在腫瘤進(jìn)展中的作用仍備受爭議[17]。然而國內(nèi)外已有大量研究證實(shí)宮頸癌患者中Th17 向Treg 偏移。Sakaguchi 早在1995年已首次提出了作為抑制細(xì)胞免疫功能的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg 細(xì)胞) 的概念。有研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者外周血Treg 細(xì)胞數(shù)量較健康人顯著增多，從而認(rèn)為腫瘤患者的抗腫瘤免疫功能處于抑制狀態(tài)[18]。劉琳[19]等人研究表明高危型HPV 感染組病灶組織中Th17 細(xì)胞因子IL-17、IL-23 及Treg 細(xì)胞因子IL-6、TGF-β 的含量均較高，從而作者認(rèn)為Th17、Treg 細(xì)胞功能的增強(qiáng)參與了宮頸病變。陶陶[20]等研究則認(rèn)為Treg 相關(guān)細(xì)胞因子的濃度會(huì)逐漸升高，而Th17 相關(guān)因子的濃度則會(huì)逐漸降低，從而認(rèn)為宮頸病變和宮頸癌中Treg/Th17 存在失衡。王曉川[21]等人采用免疫組織化學(xué)SP 法檢測IL-1β、IL-17 的在宮頸癌、宮頸上皮內(nèi)瘤變、正常宮頸中的表達(dá)，結(jié)果顯示這兩種細(xì)胞因子在正常宮頸、宮頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸癌中表達(dá)逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。陳詩雨[22]等人研究則發(fā)現(xiàn)IL-17 在正常宮頸中無陽性表達(dá)，在宮頸癌中陽性表達(dá)率為54.1%，二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-17 在宮頸癌Ⅱ期患者中的陽性表達(dá)率顯著高于宮頸癌Ⅰ期者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但陳詩雨等人的研究未將宮頸高級別病變患者作為研究對象，所以并不能證實(shí)IL-17 的含量在宮頸癌及癌前病變中是否有差異。以上研究對象均為宮頸，一些國外研究者發(fā)現(xiàn)Th17 細(xì)胞及IL-17 在其他類型的腫瘤中也起著重要的作用。Deyu[23]等人發(fā)現(xiàn)Th17 細(xì)胞在食管癌患者外周血和腫瘤組織中的比例增加，晚期食管癌患者循環(huán)中Th17 細(xì)胞的比例高于早期食管癌患者。Du，Jiu-Wei[24]等人在建立的小鼠乳腺癌模型中，證實(shí)隨著腫瘤的進(jìn)展IL-17 的表達(dá)增加。此次試驗(yàn)同時(shí)證實(shí)IL-17在腫瘤組織中的表達(dá)可能起源于腫瘤中浸潤的淋巴細(xì)胞，并可能通過促進(jìn)血管生成促進(jìn)腫瘤生長。Wang L[25]等人利用IL-17敲除小鼠，結(jié)果IL-17 的破壞顯著降低了腫瘤的發(fā)生。Liu J 和 Duan Y[26]等人發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者腫瘤區(qū)域的IL-17 水平較非腫瘤區(qū)域高。同時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中IL-17 主要來源于巨噬細(xì)胞和Th17 細(xì)胞。通過以上研究，我們可以認(rèn)為Th17 細(xì)胞及IL-17 不僅在宮頸癌，也可能在其他癌癥的進(jìn)展中也發(fā)生一定的作用。據(jù)此可以推測IL - 17 在宮頸病變的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，改變宮頸組織中IL-17 水平可能對宮頸病變的治療具有一定的作用。

3 TNF-α 屬于Th1 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子[27]

TNF-α 是一種具有抗腫瘤作用的細(xì)胞因子，由活化的吞噬細(xì)胞或者單核細(xì)胞產(chǎn)生的，能直接對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)作用[28]。申月玲[29-30]等人研究發(fā)現(xiàn)不同級別的CIN 病變中TNF-α 的表達(dá)強(qiáng)度與宮頸病變程度呈正相關(guān)關(guān)系，隨著宮頸病變程度的加重，TNF-α 的表達(dá)強(qiáng)度增加。王金高[31-32]等人研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者術(shù)前血清TNF-α 水平明顯高于術(shù)后7 天水平(P＜0.05)。推測TNF-α 在腫瘤的的增殖過程中發(fā)揮作用。也有研究證實(shí)血清TNF-α 水平較高的患者生存時(shí)間較短[28]，考慮隨著宮頸病變的加重，TNF-α 水平升高。也有研究者得出不同的結(jié)論，余楊[33]等采用流式細(xì)胞小球微陣列術(shù)檢測，發(fā)現(xiàn)不同分期宮頸癌血清中TNF-α 和IL-4 在各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。也 有 研 究 者 發(fā) 現(xiàn)TNF-α 水 平 在HPV DNA+ 和DNA-的患者中均無顯著性差異[34]。綜合以上研究者研究成果，我們可以總結(jié)出大多數(shù)研究者認(rèn)為TNF-α 水平隨著宮頸病變程度的增加而增加，少數(shù)持相反意見。羅雯薇[9]利用ELISA 法檢測宮頸組織局部免疫因子水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LSIL 組、HSIL 組、宮頸癌組患者的INF-γ、IL-2 水平均顯著低于正常宮頸組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而LSIL 組、HSIL 組、宮頸癌組患者的TNF-α、IL-10 水平與正常宮頸組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。從而認(rèn)為，隨著宮頸病變程度的加重，Th1/Th2 的比值漂移越來越明顯，然而，INF-γ、IL-2、TNF-α 均屬于Th1 相關(guān)細(xì)胞因子，IL - 10 屬于Th2 細(xì)胞相關(guān)因子，本人經(jīng)過對比前人觀點(diǎn)，認(rèn)為此研究并用來說明Th1/Th2 漂移越來越明顯可能需要進(jìn)一步驗(yàn)證。韓志娟[35]等人結(jié)論與羅雯薇等人研究結(jié)果大致相同。以上研究部分對于驗(yàn)證宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌患者體內(nèi)存在Th1/Th2 漂移不夠充分，這有可能是因?yàn)槠渌?xì)胞，例如巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α 水平較高造成的，需要進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)完善論據(jù)，同時(shí)我們也可以推測宮頸病變患者體內(nèi)可能存在其他更加復(fù)雜的促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的通路。這需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 總結(jié)

宮頸癌的發(fā)展是一個(gè)多因素參與的漫長的過程，其中宮頸局部免疫因子的改變是一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。已有大量研究證實(shí)了Th1/Th2 漂移學(xué)說，也有研究認(rèn)為宮頸病變患者體內(nèi)存在Th17 與Treg失衡。TNF-α 為Th1 細(xì)胞相關(guān)因子，IL-4 為Th2 細(xì)胞、Treg 細(xì)胞相關(guān)因子，IL-17 為Th17 細(xì)胞相關(guān)因子，研究以上三種細(xì)胞因子，旨在找出三種細(xì)胞因子之間的關(guān)聯(lián)，為宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變的治療提供新的依據(jù)和治療方向。通過閱讀大量文獻(xiàn)，可以得出：大多數(shù)研究者認(rèn)為TNF-α、IL-4、IL-17 水平隨著宮頸病變程度的增加而增加。此結(jié)論可以證實(shí)宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變患者體內(nèi)存在Th17 與Treg 失衡，但不能證實(shí)Th1/Th2 漂移學(xué)說，可能是因?yàn)槠渌?xì)胞，例如巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α 水平較高造成的，具體原因需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。綜上所述，利用抗體拮抗以上細(xì)胞因子的表達(dá)，增強(qiáng)患者的細(xì)胞免疫，可能改變宮頸病變者局部免疫微環(huán)境，對宮頸癌的治療提供新的靶點(diǎn)。