熊燕,劉露露,周旭春
(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,重慶)
腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)作為一發(fā)病率逐年遞增的功能性胃腸病,全世界患病率約在7%-15%,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),中國(guó)大陸地區(qū)腸易激綜合征患病率約在5%-10%,西南部某些地區(qū)患病率可高達(dá)20%[1]。在歐美國(guó)家每年用于該病的治療花費(fèi)可高達(dá)數(shù)百億美元[2]。腸易激綜合征以反復(fù)發(fā)作的腹痛及排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn),對(duì)患病人群生活質(zhì)量的影響不可忽視,但其臨床緩解率并不樂(lè)觀[3]?,F(xiàn)階段研究表明該病與飲食、精神心理因素、神經(jīng)-內(nèi)分泌、炎癥-免疫、感染、腸道菌群、遺傳等多因素長(zhǎng)期相互作用有關(guān)[4]?,F(xiàn)IBS 的治療手段通常以改善主要癥狀為目的,隨著發(fā)病相關(guān)的病理生理機(jī)制的進(jìn)一步揭示,針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療將成為一種新興的治療策略。本文則以現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的病理生理機(jī)制為論點(diǎn),來(lái)逐一闡述可能的對(duì)應(yīng)治療方案。
食物不耐受是導(dǎo)致IBS 患者癥狀的最常見(jiàn)因素之一,國(guó)外一些研究報(bào)告稱,高達(dá)89%的患者會(huì)出現(xiàn)食物不耐受,特定類型的食物會(huì)觸發(fā)部分IBS 患者的臨床癥狀。這類食品主要包括豆類、含乳糖食品、高脂肪含量的食品等[5-6]??赡苁且?yàn)橐陨鲜澄锇砂l(fā)酵的低聚糖,二糖,單糖和多元醇,其具有的滲透和發(fā)酵作用可使IBS 癥狀加重[7]。同時(shí)有研究報(bào)道麩質(zhì)飲食為主的IBS 患者的小腸通透性明顯高于普通人群,其緊密連接蛋白的mRNA 表達(dá)明顯低于非麩質(zhì)攝取者[8],推測(cè)出可能存在某種通過(guò)改變上皮屏障功能而影響IBS 的發(fā)病機(jī)制,但仍需進(jìn)一步探究。相關(guān)臨床研究顯示,低FODMAP(即可發(fā)酵的低聚糖(fermentable oligo-),二糖( di-),單糖(mono-saccharides)和多元醇(polyols))飲食可幫助患者緩解腹痛、腹脹和大便稠度,改善生活質(zhì)量[9]。對(duì)于乳糖不耐受的患者,直接限制乳糖攝入是最有效的方法。需值得注意的是,遵從高限制性的低FODMAP 飲食習(xí)慣需要患者極高的自制力,同時(shí)也應(yīng)避免飲食結(jié)構(gòu)缺乏所致的營(yíng)養(yǎng)不足。
多達(dá)75%的IBS 癥狀患者通常合并焦慮癥或抑郁癥[6]。研究發(fā)現(xiàn),生活中遭受壓力事件的患者更傾向于出現(xiàn)IBS 癥狀[10]。相關(guān)研究指出對(duì)IBS 患者施行直腸球囊擴(kuò)張后,與疼痛調(diào)節(jié)和情緒喚醒相關(guān)的大腦區(qū)域高度活躍,這可能與大腦和腸道之間的腸腦軸調(diào)節(jié)失衡相關(guān)[11]。腸腦軸包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS),下丘腦垂體軸(HPA),植物神經(jīng)系統(tǒng)(VNS)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)[12]。迷走神經(jīng)和HPA 軸是腸腦軸重要的組成成分,來(lái)自腸道的刺激通過(guò)迷走神經(jīng)傳入孤束核以及大腦中更高的情感和自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),HPA軸則可通過(guò)調(diào)節(jié)皮質(zhì)類固醇的產(chǎn)生而影響消化和免疫系統(tǒng)[5,13]。壓力刺激產(chǎn)生的去甲腎上腺素可促進(jìn)許多腸道病原體的生長(zhǎng),包括空腸彎曲菌,大腸桿菌,進(jìn)而通過(guò)腸道菌群改變而引發(fā)消化道反應(yīng)[14-15]。
三環(huán)類抗抑郁藥是針對(duì)IBS 進(jìn)行測(cè)試最多的抗抑郁藥,許多研究表明其具有緩解腹痛、腹瀉癥狀,改善結(jié)腸蠕動(dòng)的功能,但因其嗜睡、疲勞以及便秘等副作用,仍需謹(jǐn)慎使用[16]。同時(shí)研究證實(shí),認(rèn)知行為療法,催眠療法和心理療法均可在一定程度上緩解總體癥狀[17]。當(dāng)然,也有研究表明部分精神疾病患者先被診斷為IBS 后再出現(xiàn)相關(guān)精神癥狀[18],這可能表示IBS 患者的消化道癥狀和精神癥狀通過(guò)腸腦軸及細(xì)胞因子等相互作用[19],也暗示了可能存在新方法來(lái)治療相關(guān)精神疾病。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)遞質(zhì)(5-羥色胺(5-HT),促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素,膽囊收縮素和生長(zhǎng)抑素)調(diào)節(jié)腸道功能、免疫及微生物群[20]。90%的5-HT 和50%的多巴胺產(chǎn)生在胃腸道[5]。感染、免疫、微生物、腸道分泌物和胃腸蠕動(dòng)均會(huì)影響5-HT 的產(chǎn)生[5]。有研究發(fā)現(xiàn),IBS-D 患者的5-HT 再攝取量較低,而IBS-C 患者的5-HT 釋放量較低,而5-HT 的含量水平與肥大細(xì)胞數(shù)量和腹痛的嚴(yán)重程度有關(guān)[21]。γ-氨基丁酸(GABA)是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),可防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的異常放電。GABA 的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致癲癇和焦慮癥等疾病,而胃腸道中的GABA-b 受體則可能影響內(nèi)臟感覺(jué)、疼痛和腸蠕動(dòng)[5]。研究表明,針對(duì)IBS-D 患者,阿洛司瓊(一種5-HT 3 型拮抗劑)可以改善腹痛,但需注意其嚴(yán)重的副作用(缺血性結(jié)腸炎等)[22];艾沙度林作為具有混合阿片受體活性(μ 受體激動(dòng)劑,δ 受體拮抗劑,以及κ受體激動(dòng)劑)的藥物,也可以一定程度上改善IBS-D 患者的腹痛、腹瀉癥狀[23]。無(wú)關(guān)分型,幾乎每位IBS 患者都患有腹痛,解痙藥可通過(guò)減少平滑肌收縮,改變內(nèi)臟敏感性起著鎮(zhèn)痛的作用,但因其抗膽堿性,在IBS-C 患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用[24]。
既往研究顯示IBS 患者常合并炎性疾病、腹腔疾病、炎癥性腸病以及嚴(yán)重的急性胃腸炎[25-27],故炎癥可能是IBS 誘發(fā)因素之一,這可能是因?yàn)檠装Y反應(yīng)使得腸道通透性發(fā)生改變,導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),局部粘膜水腫,促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素10,白細(xì)胞介素6,腫瘤壞死因子-α 等)的釋放,引發(fā)了內(nèi)臟超敏反應(yīng),改變了腸道蠕動(dòng),引發(fā)神經(jīng)肌肉功能障礙而導(dǎo)致IBS 癥狀[28-29],但仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)論證。某些抗炎癥反應(yīng)藥物(5-氨基水楊酸等)已被用于臨床試驗(yàn)[23],雖然結(jié)果令人鼓舞,但尚缺乏權(quán)威論證。
在一些IBS 患者的腸粘膜中觀察到先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活增加[30]。免疫系統(tǒng)具有通過(guò)腸道神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元上的Toll樣受體和免疫細(xì)胞將無(wú)害微生物與潛在致病微生物區(qū)分開(kāi)的能力,并且Toll 樣受體有助于屏障功能的改善和上皮管腔修復(fù),并在IBS 患者中高表達(dá)5。相關(guān)報(bào)道證實(shí)IBS 患者的腸道粘膜免疫系統(tǒng)發(fā)生改變,表現(xiàn)在T 淋巴細(xì)胞及肥大細(xì)胞明顯增多,類胰蛋白酶和組胺釋放增加,進(jìn)而易引發(fā)腹痛癥狀[31-32]。迄今尚無(wú)研究表明免疫調(diào)節(jié)藥物適用于IBS 患者,仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)論證。
感染后出現(xiàn)IBS 癥狀稱為感染后IBS,通常發(fā)生在急性細(xì)菌性、病毒性或原生動(dòng)物性腸炎之后,大約20%的腸道感染患者會(huì)出現(xiàn)IBS 癥狀[33]。若患者具有感染時(shí)間較長(zhǎng)、年齡較小、以及抑郁焦慮等特征,則更易發(fā)展成為感染后IBS[10],可能因?yàn)楦腥竞蟮哪c易激綜合征患者結(jié)腸內(nèi)腸內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量增加了五倍,固有層T 細(xì)胞(CD3,CD4 和CD8)數(shù)量增加了一倍,常駐巨噬細(xì)胞(CD68)數(shù)量減半,而活化巨噬細(xì)胞明顯增加,可能是與常駐巨噬細(xì)胞吞噬病原菌后受到破壞有關(guān)?;罨奘杉?xì)胞產(chǎn)生的大量促炎細(xì)胞因子如IL-1β 等進(jìn)一步刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的5-HT,進(jìn)而引發(fā)一系列IBS 臨床表現(xiàn)[34-35]。研究表明,利福昔明(廣譜腸道抗生素,利福霉素SV 的半合成衍生物)可部分緩解IBS-D 患者的腹瀉癥狀,尤其適用于旅行者腹瀉[36]。也有相關(guān)研究致力于發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌與腸易激綜合征之間可能的潛在聯(lián)系[37-38],探索了腸易激綜合征患者與幽門(mén)螺桿菌感染的關(guān)系[39-40],進(jìn)行了予以抗幽門(mén)螺桿菌治療后IBS 患者臨床癥狀緩解率是否存在差異的研究[41],但結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。
人類腸道中生活著一千多種微生物,他們的數(shù)量是我們體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量的10 倍[42]。而其中最重要的4 種細(xì)菌菌種分別為厚壁菌門(mén)(包括乳桿菌),放線菌門(mén)(包括雙歧桿菌),擬桿菌門(mén)(包括脆弱桿菌)和變形菌門(mén)(包括大腸桿菌,志賀氏菌,沙門(mén)氏菌等)[43]。而其中的乳酸桿菌、雙歧桿菌和大腸桿菌等菌種具有干擾免疫系統(tǒng),引起炎癥反應(yīng)的能力[44]。同時(shí)以齒狀雙歧桿菌和短乳桿菌為代表的某些腸道菌群所產(chǎn)生的GABA,以及來(lái)自于FODMAP 食物分解或腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(SCFA),可通過(guò)作用于腸道的GABA-b 受體及交感神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)而改變內(nèi)臟敏感性及腸道蠕動(dòng)[45],這也是引發(fā)IBS 癥狀的可能原因之一。既往研究發(fā)現(xiàn)IBS 患者的腸道菌群發(fā)生了特異性改變,表現(xiàn)為微生物種類較低,甲烷菌和普氏桿菌屬種類較少,益生菌乳酸桿菌和擬桿菌屬明顯下降,而鏈球菌等致病菌的數(shù)量則明顯增加[46-47],當(dāng)然,不同地區(qū)IBS 患者的腸道菌群變化并不完全一致[48-49],這方面仍需較多臨床證據(jù)支持。
現(xiàn)有較多臨床證據(jù)支持益生菌(雙歧桿菌等)能有效緩解IBS病人的腹脹、腹痛、腹瀉及便秘等癥狀[50],但具體機(jī)制及優(yōu)勢(shì)細(xì)菌菌株仍有待深究。糞便菌群移植(FMT),該方法已被證實(shí)對(duì)艱難梭菌感染患者具有可觀的治療效果[51],但對(duì)普遍IBS 患者是否亦具有一定療效仍需更多的臨床試驗(yàn)。
研究發(fā)現(xiàn)IBS 在同卵雙生子中比在異卵雙生子中更常見(jiàn)[52],表明該疾病可能具有遺傳背景。5CN5A 是與先天性QT 間隔延長(zhǎng)和腹痛相關(guān)的鈉通道基因突變,某實(shí)驗(yàn)表明IBS-C 患者使用抗心律不齊藥物美西律汀后大便習(xí)慣恢復(fù)正常[53-54],提示在此類個(gè)體中可能存在相關(guān)的新型治療方法。
目前,IBS 的病理生理機(jī)制仍不完全清楚,IBS 的治療理念仍基于緩解主要癥狀。但無(wú)論如何,改善引起癥狀的病理生理機(jī)制才是治療疾病的強(qiáng)有力手段,故需臨床醫(yī)師在選擇合適的治療方法之前,應(yīng)先對(duì)其病理生理做出初步臨床判斷,方可藥到病除。