侯璇璇,蔡平平
(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南;2.山東省立醫(yī)院中醫(yī)科,山東 濟(jì)南)
妊娠期血小板減少沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),在我國妊娠期2 次血常規(guī)檢查中血小板總數(shù)低于100×109/L 即可診斷為血小板減少[1]。發(fā)生率為6.6%-11.6%[2],是僅次于貧血的妊娠期血液系統(tǒng)并發(fā)癥,也是導(dǎo)致妊娠期出血性疾病常見的原因之一。大多數(shù)專家認(rèn)為,妊娠期女性特殊的生理狀態(tài)以及各種內(nèi)外科合并癥是引起血小板較少的主要原因,多數(shù)妊娠合并血小板減少患者無明顯癥狀,部分患者出現(xiàn)皮膚黏膜出血、繼發(fā)感染等臨床表現(xiàn),嚴(yán)重者可以引發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)等,甚至有分娩時產(chǎn)道裂傷出血、產(chǎn)后大出血、顱內(nèi)出血等風(fēng)險[3],對母嬰結(jié)局十分不利。本研究通過查閱文獻(xiàn),將近幾年西醫(yī)、中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合對妊娠合并血小板減少的研究進(jìn)展作一綜述。
妊娠合并血小板疾病主要有妊娠期血小板減少癥、原發(fā)免疫性血小板減少性紫癜和子癇前期/HELLP 綜合征,在以下疾病較少見,如血栓性血小板減少性紫癜、骨髓異常增生綜合征、再生障礙性貧血和藥物誘導(dǎo)血小板減少等[4]。
妊娠期血小板減少癥(GT)又稱為妊娠相關(guān)性血小板減少(PAT),約占妊娠合并血小板減少的60%-70%[5],也稱良性血小板減少癥。其發(fā)病機(jī)制不明,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,GT 可能是妊娠期女性血容量增加、血液稀釋、血液高凝狀態(tài)、凝血功能亢進(jìn)等原因?qū)е卵“逑鄬π詼p少[6],大多數(shù)GT 患者無臨床表現(xiàn),常首發(fā)妊娠中晚期,多于產(chǎn)后12 周內(nèi)自行恢復(fù),對母嬰影響較小,屬于一種良性自限性疾病。GT 主要是一種排他性診斷,須排除其他原因?qū)е碌难“鍦p少。臨床上主張孕期定期觀察血小板數(shù)目變化,通常無特殊處理。
先兆子癇也是妊娠期婦女常見的并發(fā)癥,嚴(yán)重時可以引起HELLP 綜合征,約占妊娠合并血小板減少的15%-20%[7],HELLP綜合征是孕婦妊娠晚期的一種危重并發(fā)癥,以血小板減少、溶血和肝酶升高主要臨床特征,主要臨床表現(xiàn)有惡心嘔吐、上腹部疼痛、水腫、或者是尿血及消化道出血。研究發(fā)現(xiàn)可能是子癇前期患者持續(xù)高壓狀態(tài),血管痙攣導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,激活凝血,導(dǎo)致血小板的損耗過多引起[8]。子癇前期/HELLP 綜合征對孕婦及胎兒的影響主要是羊水過少、羊水污染、胎兒生長受限、胎盤早剝等[9]。對于孕周較小、癥狀較輕患者可以臨床密切觀察,若病情惡化應(yīng)當(dāng)在孕6 個月前切除脾臟甚至立刻終止妊娠。
原發(fā)免疫性血小板減少癥也稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜 (ITP) ,其特征是外周血中血小板減少、骨髓巨核細(xì)胞發(fā)育成熟障礙、皮膚和黏膜出血,一般沒有無明顯的肝脾腫大[10],約占妊娠合并血小板減少的1%-4%[11]。妊娠合并ITP 的具體發(fā)病機(jī)制還不太明確,考慮與免疫機(jī)制紊亂關(guān)系密切,還有調(diào)查顯示與孕婦年齡、孕次和產(chǎn)次有關(guān)[12]。有學(xué)者認(rèn)為自身抗體可以使巨核細(xì)胞分化受阻和凋亡異常,從而引起血小板的生成減少[13]。ITP 對妊娠主要影響是出血傾向,如皮膚粘膜瘀點瘀斑、鼻出血、牙齦出血等,更有出現(xiàn)消化道出血、腦出血甚至是全身出血的風(fēng)險[14]。ITP 對胎兒及新生兒的影響:抗血小板抗體可通過胎盤屏障,引起胎兒或新生兒被動免疫性血小板減少[15],輕者可以引起新生兒皮膚出血點或者頭皮血腫,嚴(yán)重者可以導(dǎo)致新生兒消化道及顱內(nèi)出血[16]。其一線治療藥物主要為糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白,必要時可以輸注血小板[17]。
血栓性血小板減少性紫癜(TTP)是罕見的致死性疾病,臨床表現(xiàn)主要是三聯(lián)征(微血管性溶血性貧血、進(jìn)行性血小板減少、神經(jīng)系統(tǒng)異常)或五聯(lián)征(三聯(lián)征加發(fā)熱和腎臟損害)[18]。發(fā)病原因尚不明確,目前認(rèn)為是血管內(nèi)皮受到損傷,血管性血友病因子 (vWF)裂解蛋白酶(ADAMTS13)缺乏,出現(xiàn)大量血管性血友病因子大分子多聚體,導(dǎo)致血小板在內(nèi)皮下聚集形成透明血栓,引起血小板消耗性減少[19]。部分遺傳性TTP 患者在首發(fā)于妊娠期間,說明妊娠是引發(fā)TTP 的原因之一[20]。本病雖然發(fā)病率不高,但發(fā)病急,危險性大,嚴(yán)重威脅孕婦及胎兒的生命安全,因此一旦確診TTP 應(yīng)盡快治療,近年來血漿置換和血漿輸注顯著改善了TTP 患者的預(yù)后,生存率高達(dá)80%-90%[21]。
妊娠合并血小板減少中醫(yī)學(xué)中并無專門論述,近代醫(yī)家多從特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)進(jìn)行論治,根據(jù)本病出血的臨床特點,可歸于“血證”、“發(fā)斑”、“紫癜”、“肌衄”、“葡萄疫”等范疇,歷代醫(yī)家對其論述頗多。《經(jīng)驗麻科》曰:“按此癥心胃兩經(jīng)熱毒熏蒸于內(nèi),庸師皆謂重疹也,而用藥不對,則火愈熾而發(fā)斑也”,體現(xiàn)了“發(fā)斑”與熱毒的密切關(guān)系?!鹅`樞·百病始生》說道:“陽絡(luò)傷則血外溢,血外溢則衄血”,提出了關(guān)于絡(luò)血傷溢的理論。
《景岳全書·血證》云:“動血之由,惟火惟氣耳”,將血證的病機(jī)概括為“火盛”和“氣傷”,對臨床有很大的指導(dǎo)意義。近代醫(yī)家認(rèn)為本病的病因復(fù)雜,多由感受外邪、情志過極、勞欲體虛所致,其病機(jī)以肝、脾、腎虛損為本,以熱毒、血瘀為標(biāo)。周永明教授[22]認(rèn)為ITP 主要病機(jī)為脾腎兩虛,腎為先天之本,精血之根,脾為后天之本,氣血生化之源,若腎陰不足,陰虛火旺,灼傷脈絡(luò),迫血妄行;脾氣虛無力統(tǒng)攝血液,血溢脈外,發(fā)為本病。柴鐵玲等[23]認(rèn)為本病病機(jī)關(guān)鍵是熱毒傷陰動血,自擬涼血解毒飲,效果頗佳。操儒森等[24]認(rèn)為慢性ITP 以虛為主,其基本病機(jī)是陰虛和氣陰兩虛,若急性加重,多因外感風(fēng)熱之邪所致。
黃世林教授[25]經(jīng)過多年臨床觀察,認(rèn)為濕濁始終是ITP 的重要病理因素,辯證分為濕熱型和脾虛型,并根據(jù)疾病的不同發(fā)展階段,分期治療。ITP 急性期以濕熱型為常見,治療以清熱利濕為本;慢性期多為脾虛型,治療時重在益氣健脾。
楊淑蓮教授[26]發(fā)現(xiàn)因病情纏綿難愈,臨床多數(shù)患者易出現(xiàn)焦慮、易怒抑郁等情志異常,并認(rèn)為難治性ITP 關(guān)鍵在肝,辯證分為:肝膽火旺型、肝郁脾虛型、陰虛火旺型,以小柴胡湯為基礎(chǔ)方,臨床根據(jù)不同癥狀隨癥加減。
周延峰教授[27]以《血證論》“止血、消瘀、寧血、補(bǔ)虛”為原則,將ITP 分為以下5 種癥型:氣陰兩虛型、氣不攝血型、血熱妄行型、瘀血阻絡(luò)型、陰虛火旺型,分別治以補(bǔ)氣養(yǎng)陰、補(bǔ)氣攝血、清熱涼血、活血化瘀、滋陰降火,臨床癥狀較前明顯好轉(zhuǎn),血小板計數(shù)得到提高。
鄧成珊教授[28]認(rèn)為虛、熱、瘀的病機(jī)伴隨貫穿ITP 整個過程,故治療上以益氣溫陽、涼血解毒、活血化瘀為法,用藥經(jīng)驗上分別用四君子湯或當(dāng)歸補(bǔ)血湯合六味地黃湯、犀角地黃湯、土大黃和紫草等。
此外,妊娠合并血小板減少疾病應(yīng)用中藥應(yīng)還要注意安全用藥的問題,對于傷胎、礙胎的中藥要慎用或者禁用,禁用藥主要指毒性較強(qiáng)、可以導(dǎo)致胎兒畸形甚至死胎藥物;慎用藥則主要是指攻下藥、行氣藥、溫里藥、活血祛瘀藥中的部分藥物,雖然毒性較小,但也有傷胎之弊[29]。
高玉東等[30]在對照組糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白的基礎(chǔ)上加用中藥治療,治療后實驗組有效率74.35±22.13%,高于對照組69.76±21.27%,且對于中醫(yī)證候的改善實驗組明顯優(yōu)于對照組;張文淵[31]將70 例ITP 患者隨機(jī)分為治療組(38 例)和對照組(32例),對照組采用糖皮質(zhì)激素治療,實驗組在采用糖皮質(zhì)激素+當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療,治療后兩組總有效率分別為94.7%、75%,實驗組的療效更佳。
中醫(yī)認(rèn)為花生紅衣具有補(bǔ)血止血的功效,而且花生紅衣具有價格低廉、服藥方便等優(yōu)點,故臨床上常用于治療各種原因引起的血小板減少。研究表明花生紅衣中的甾醇酯和甘油酯,能抑制纖維蛋白溶解、促進(jìn)骨髓生成血小板,增強(qiáng)毛細(xì)血管收縮能力[32]。還有研究發(fā)現(xiàn)花生紅衣萃取液精制后可治療血小板減少性紫癜病甚至是內(nèi)臟出血,取得很好的臨床療效[33]。
妊娠合并血小板減少可以由多種疾病引起,其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療多采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、脾切除及輸血等,但是有些治療方法會對孕婦或胎兒造成負(fù)面的影響,如過量會增加新生兒上腭裂發(fā)生的風(fēng)險,早期妊娠應(yīng)用糖皮質(zhì)激素還會增加早產(chǎn)及妊娠期糖尿病的發(fā)生率[34];免疫抑制劑在停藥后很容易復(fù)發(fā),而且有較大的毒副作用,甚至還存在誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險[35]。中西醫(yī)結(jié)合在防治激素依賴、降低治療副作用等方面有一定優(yōu)勢[36],但是妊娠合并血小板減少的中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合研究但缺少大樣本的調(diào)查與循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。在今后的研究中,中西醫(yī)應(yīng)如何更好地結(jié)合,使診治療效達(dá)到新的層次,是今后研究中應(yīng)廣泛關(guān)注的問題。