慢性鼻竇炎病因病機研究進展

胡守亮，李璐

（成都中醫(yī)藥大學(xué)養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院，四川 成都）

0 引言

慢性鼻竇炎(chronic sinusitis，CRS) 是一種鼻竇黏膜的炎性反應(yīng)性疾病，其主要癥狀主要表現(xiàn)為鼻塞、流涕，同時伴有頭面部疼痛或腫脹壓迫感，病情嚴重時還會出現(xiàn)嗅覺減退、記憶力減退、注意力不集中等[1]。病變過程中鼻竇黏膜常會伴隨一系列炎性反應(yīng)并分泌出大量炎性分泌物，最終易導(dǎo)致鼻黏膜組織重塑，相關(guān)狀態(tài)持續(xù)12 周以上[2]。CRS 可分為伴息肉的慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis with nasal polyp，CRSwNP)和不伴息肉的慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP)兩種亞型。CRS 癥狀持續(xù)反復(fù)發(fā)作，不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，同時也極大地增加了社會醫(yī)療成本，給國家社會經(jīng)濟帶來巨大負擔(dān)。CRS可發(fā)生在各個年齡段，發(fā)病率約為5%～15%[3]，并呈逐漸上升趨勢，所以CRS 的治療一直是研究的熱點。

CRS 的病程時間長，病因繁多，多由急性鼻竇炎轉(zhuǎn)化而來。CRS 的病因病機較為復(fù)雜，一般可從宿主局部性因素(鼻竇微生物平衡紊亂、黏膜纖毛功能障礙、解剖結(jié)構(gòu)異常），宿主系統(tǒng)性因素（變態(tài)反應(yīng)、伴隨疾病、免疫反應(yīng)）歸納。

1 宿主局部性因素

1.1 鼻竇微生物平衡功能紊亂

鼻腔作為人體上呼吸道中的一部分，承擔(dān)著重要的清潔和生理保護屏障功能，鼻竇相關(guān)微生物在參與炎性反應(yīng)自我抵抗的過程中發(fā)揮著重要作用。鼻竇腔一旦遭受細菌、真菌、病毒等微生物感染，機體自我免疫功能紊亂，使其正常的微生物穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)失衡。研究表明，90%以上的健康人鼻腔中均有真菌定植[4]。Aurora 等[5]通過DNA 深度測序分析發(fā)現(xiàn)，真菌群在CRS 中的多樣性和豐度更高，新型隱球菌屬于鼻竇中較普遍性菌種，而馬拉色菌屬于CRS中最常見菌種之一，說明并非所有的真菌都屬于致病性菌群，當(dāng)鼻竇真菌平衡穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)紊亂時，釋放相應(yīng)炎性分泌物，導(dǎo)致炎性病理性損傷。

最新研究顯示微生物組失衡在CRS 發(fā)展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用并且與該疾病的嚴重程度密切相關(guān)，與某特定優(yōu)勢菌種相比，病菌多樣性失衡致使CRS 發(fā)病概率增大[6]。鼻竇是一個微生物菌群的群落聚集處，其中包括了大量保護性菌群和致病性菌群[7]。鼻竇腔穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)本身是一個良性循環(huán)，保持著自我清潔和平衡，而當(dāng)遭受細菌、真菌、病毒等微生物感染時，隨著疾病遷延，導(dǎo)致黏膜局部的慢性持續(xù)炎癥反應(yīng)，加劇鼻竇黏膜組織破壞，保護菌群和致病菌群失衡，宿主自生防御系統(tǒng)受損，最終易導(dǎo)致CRS 的發(fā)生。

1.2 鼻黏膜纖毛功能障礙

鼻黏膜纖毛傳輸系統(tǒng)障礙可分為兩型，即原發(fā)性纖毛運動障礙（primary ciliary dyskinesia，PCD）和繼發(fā)性纖毛運動障礙（secondary ciliary dyskinesia，SCD）。其中，PCD 屬于一種遺傳性不可逆的纖毛運動功能障礙，同時有研究發(fā)現(xiàn)PCD 纖毛運動功能障礙與CRS 患者基因變異密切相關(guān)[8]，而SCD 主要是受后天外來環(huán)境等相關(guān)因素影響較大。原發(fā)性纖毛功能障礙由于黏膜纖毛缺乏蛋白臂，導(dǎo)致纖毛運動受限，清除能力下降而引起了疾病的發(fā)生[9]。由于PCD 中心微管發(fā)育不全，纖毛搏動頻率降低、外雙聯(lián)轉(zhuǎn)位不動及循環(huán)搏動等特征，導(dǎo)致其黏液纖毛自動清除功能障礙[10]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，PCD 發(fā)病還與多種基因的突變有一定的相關(guān)性，如與編碼纖毛軸絲動力蛋白臂相關(guān)蛋白的DNAHll、DNAll 和DNAH5 突變可導(dǎo)致纖毛運動功能障礙，從而增大了PCD 發(fā)生的概率[11]。

鼻腔內(nèi)粘液纖毛功能主要是通過粘液毯和纖毛上皮通過纖毛有規(guī)律的擺動，將呼吸道生成的及吸入的分泌物清除。而中性粒細胞釋放出的蛋白溶酶不僅能導(dǎo)致纖毛結(jié)構(gòu)損傷，還能影響其正常運動功能。當(dāng)鼻竇腔處于缺氧狀態(tài)時，其纖毛上皮ATP 產(chǎn)生減少，動能不足且運動明顯受限[12]。有研究表明[13]當(dāng)遭受病毒感染和有害空氣污染時，會使呼吸道纖毛產(chǎn)生獲得性粘液纖毛功能障礙時，使復(fù)合纖毛形成和與呼吸上皮細胞修飾相關(guān)的外周微管改變。當(dāng)病變嚴重時，甚至?xí)休S絲膜缺失、軸絲膜內(nèi)氣泡、復(fù)纖毛、纖毛方向性喪失等超微結(jié)構(gòu)的顯著損傷及改變，CRS 黏膜纖毛上皮還出現(xiàn)短纖毛再生、纖毛排列紊亂及鱗狀上皮化生，這些改變與疾病的嚴重程度明顯相關(guān)。鼻竇黏膜在多種因素刺激和影響下，會導(dǎo)致鼻黏膜出現(xiàn)水腫并伴有增生，并伴隨著炎癥反應(yīng)長期存在并反復(fù)發(fā)展，最終致使鼻腔黏膜纖毛運動功能降低甚至喪失，鼻竇腔氣流受阻伴隨竇內(nèi)分泌物淤堵，引起布局炎性反應(yīng)惡化加劇，最終引發(fā)CRS[14-15]。目前，大多認為這些改變是由于細菌、真菌、病毒等有害微生物和不同程度炎性反應(yīng)所釋放的分泌物刺激反復(fù)損傷導(dǎo)致。

1.3 鼻竇解剖結(jié)構(gòu)異常

現(xiàn)在普遍認為是解剖結(jié)構(gòu)異常是導(dǎo)致CRS 的最重要原因之一。鼻腔或鼻竇的解剖變異引起鼻竇引流不暢，竇口長期機械性阻塞使竇內(nèi)氣壓發(fā)生變化，刺激并加劇鼻竇黏膜炎性分泌物水腫、充血嚴重程度，使引流受阻和鼻腔阻塞，形成惡性循環(huán)。在常見的解剖變異中，竇口鼻道復(fù)合體(Ostiomeatal Complex，OMC)的變異又是至關(guān)重要的一部分。以中鼻甲為中心的臨近區(qū)域結(jié)構(gòu)如鉤突、篩泡、中鼻甲、中鼻道等OMC 被認為是導(dǎo)致CRS 主要形成因素之一[16-17]。常見鼻中隔偏曲、下鼻甲肥大、反向中甲、鉤突息肉樣變等局部解剖結(jié)構(gòu)異常都可影響鼻竇腔內(nèi)自我正常功能運轉(zhuǎn)，由于鼻竇腔通氣引流功能障礙，從而也加劇了低氧損傷程度和局部損傷，致使局部微環(huán)境惡化。其中，鼻中隔偏曲、鼻甲大皰、中鼻甲畸形、鼻中隔畸形等因素均可導(dǎo)致鼻竇解剖變異，而鼻中隔偏曲影響程度最大[18]。

2 宿主系統(tǒng)性因素

2.1 變態(tài)反應(yīng)

以免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)性疾病通常被認為是CRS 形成及發(fā)展的一個誘發(fā)因素。在多種變應(yīng)性因素刺激下，引發(fā)一系列變態(tài)反應(yīng)并伴隨多種炎癥介質(zhì)的釋放，血管通透性增加，鼻腔鼻竇黏膜發(fā)生水腫，從而導(dǎo)致竇口鼻道復(fù)合體引流和通氣不暢，分泌物瘀滯，形成炎性反應(yīng)，局部惡化，最終加重感染，導(dǎo)致CRS 發(fā)生[19]。

在變應(yīng)性因素誘導(dǎo)刺激下形成的變態(tài)反應(yīng)是促使CRS 的重要致病因素。變應(yīng)性因素在CRS 中的陽性率在32.9%～41.34%[20]，Krause[21]調(diào)查研究還發(fā)現(xiàn)1/3 以上的CRS 患者伴有變應(yīng)性鼻炎。王鴻等[22]報道，60.4% 的CRS 中伴有不同程度的變應(yīng)性癥狀和體征，其中，25.3% 的患者伴隨有變應(yīng)性鼻炎，42.2% 的患者變應(yīng)原皮試陽性，94.3%患者對常年性變應(yīng)原呈陽性反應(yīng)。據(jù)此推測變應(yīng)性因素及所引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)可能與CRS 的病變程度和范圍密切相關(guān)。從變態(tài)發(fā)反應(yīng)對鼻竇黏膜損傷影響機制上看，L-4 基因編碼區(qū)存在多個多態(tài)位點，其中一些多態(tài)位點與變態(tài)反應(yīng)中的的超敏反應(yīng)密切相關(guān)[23]。在多種變應(yīng)原刺激下所引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)可激發(fā)并釋放多種炎性分泌物，使鼻腔內(nèi)血管通透性增加，鼻黏膜持續(xù)水腫，阻塞竇口鼻道復(fù)合體致使鼻竇引流不暢，纖毛功能障礙，黏稠分泌物潴留，致病性微生物易滋生繁殖，最終導(dǎo)致CRS[24]，如此反復(fù)可造成病程遷延不愈或復(fù)發(fā)。

2.2 與伴隨疾病

近年來，有學(xué)者通過對CRS 的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，該病的黏膜炎癥反應(yīng)與哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病較為相近，都包含上皮細胞破壞、胞外蛋白沉積及基底膜增厚等氣道重塑的病理特征[25]。有研究顯示，21.6%變應(yīng)性鼻炎患者同時伴有鼻息肉。劉亦清等[26]通過CRS 鼻黏膜組織切片中研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細胞浸潤的鼻息肉組織占50.8%。據(jù)此可推測，常見伴隨疾病與CRS 鼻黏膜組織密切相關(guān)，并且是促使CRS 發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。

變應(yīng)性鼻炎尤其是反復(fù)發(fā)作的變應(yīng)性鼻炎，會加速鼻竇炎特別是鼻竇炎合并鼻息肉疾病的發(fā)生和發(fā)展，可能機制為變應(yīng)性素導(dǎo)致鼻竇竇口復(fù)合體上的鼻黏膜發(fā)生持續(xù)性腫脹，進而引起疾病病情纏綿、遷延不愈[27]。 而變應(yīng)性鼻炎患者的鼻黏膜纖毛擺動頻率和纖毛清除率減弱，直接破壞了鼻竇黏膜正常的清潔功能和天然屏障系統(tǒng)平衡，鼻竇穩(wěn)態(tài)失衡，則易發(fā)生組織重塑，從而繼發(fā)CRS[28,29]。

2.3 免疫反應(yīng)

在CRS 發(fā)病過程中，免疫因素是導(dǎo)致其發(fā)病的重要因素之一。免疫因素包括免疫缺陷、免疫調(diào)控紊亂等，Toll 樣受體(TLRs)是目前CRS 天然免疫病因研究中最重要的模式識別受體(PRR)。TLRs 激活后，上皮細胞可能激發(fā)產(chǎn)生針對特殊病原體的特異性防御分子，形成TLRs 特異性傳導(dǎo)通路，從而導(dǎo)致鼻腔炎癥的發(fā)生發(fā)展。TLR 是一種跨膜受體，在大多數(shù)細胞包括呼吸道上皮細胞中都有表達，TLRs 及其傳導(dǎo)通路在CRS 鼻息肉組織中表達異常，在天然免疫在CRS 發(fā)病中發(fā)揮一定的作用。王鑫等[30]通過Toll 樣受體信號傳導(dǎo)通路基因芯片檢測技術(shù)，得出CRS 鼻息肉組織中表達上調(diào)基因，其中TLR9 經(jīng)驗證在CRSwNP 中明顯高于對照組，這可能與中國人鼻息肉組織中以Thl 炎癥類型相關(guān)。

3 討論

綜上所述，在長期各種病理性因素刺激下，鼻竇可出現(xiàn)一系列炎性反應(yīng)，并導(dǎo)致鼻竇腔炎性分泌物增多，鼻竇口阻塞，最終導(dǎo)致鼻竇黏膜損傷，鼻竇結(jié)構(gòu)破壞，易誘發(fā)CRS，并易使鼻竇內(nèi)形成惡性循環(huán)，加重病情。CRS 病因病機復(fù)雜，目前還未完全明確，但隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對CRS 的認識深入，從各個角度及整體上加深對CRS 的認識和了解，會對CRS 的臨床診治具有更強的指導(dǎo)價值。