王海梅 田啟威 楊仕平

摘要：谷胱甘肽（CSH）是一種普遍存在的生物硫醇，具有清除毒素、維持氧化還原穩(wěn)態(tài)和調(diào)控基因的作用，GSH的異常水平可能是多種疾病的觸發(fā)因素.過(guò)渡金屬氧化物二氧化錳（Mn0，）具有很強(qiáng)的氧化能力，能被GSH還原為Mn2+，可用于磁共振成像（ MRI）以及腫瘤治療.GSH和Mn0，之間的氧化還原反應(yīng)已成為科研工作者不斷研究和探索的方向.綜述了GSH和Mn02的氧化還原反應(yīng)的最新研究進(jìn)展.

關(guān)鍵詞：谷胱甘肽（GSH）;二氧化錳（Mn02）;氧化還原反應(yīng);腫瘤診斷;腫瘤治療

中圖分類號(hào)：0 614.33

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1000-5137（2020）02-0203-16

0引 言

L-y一谷氨?；?1-半胱氨?；桓拾彼幔ü入赘孰模珿SH）是生物系統(tǒng)中最廣泛的非蛋白質(zhì)硫醇物種[1-3].它是一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑，在防御毒素、維持生物體內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用[4].通常情況下GSH以還原形式存在，被氧化后可轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽二硫物（GSSG），即GSH的氧化形式.GSH或CSSC水平的異常與許多臨床疾病相關(guān)，如阿爾茨海默癥、帕金森、肝損傷、糖尿病、癲癇、動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、衰老和多種類型的癌癥[3，5-6].因此，GSH的測(cè)定和定量檢測(cè)具有良好的生物學(xué)和臨床意義，這已成為重要的研究課題，并受到研究者們的高度關(guān)注.

二氧化錳（Mn0，）是一種重要的過(guò)渡金屬氧化物，具有很強(qiáng)的氧化能力，可以通過(guò)某些分子還原成Mn2+，包括GSH、二硫蘇糖醇（DTT）和抗壞血酸（AA）[7].由于錳元素是人體必需微量元素之一[8]，因此基于Mn“的納米粒子（NPs）和Mn02納米材料，在檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)GSH濃度和藥物傳遞中得到廣泛應(yīng)用，

本文作者主要綜述了GSH和Mn02的氧化還原反應(yīng)在生物領(lǐng)域上的應(yīng)用，包括GSH的檢測(cè)、腫瘤的診斷和治療.

1 MnO2與GSH的反應(yīng)機(jī)理

細(xì)胞中大多數(shù)GSH（1～10 mmol·L-l）通常存在于細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞質(zhì)也是GSH合成的主要位置.細(xì)胞核中的GSH維持著DNA修復(fù)和表達(dá)所需的關(guān)鍵巰基蛋白的穩(wěn)定[9].GSH的氧化和還原形式影響著機(jī)體的平衡狀態(tài)[10].因此，許多研究人員通過(guò)測(cè)定GSH/GSSG的比例來(lái)估計(jì)系統(tǒng)的氧化還原穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而評(píng)估機(jī)體的健康狀況.

MnO2中的Mn原子以八面體幾何形狀配位到6個(gè)氧原子中[11]，并且與水環(huán)境隔離，抑制了與質(zhì)子的交換，因此是低的橫向（ T1）和縱向（T2）加權(quán)磁共振造影劑，同時(shí)Mn02具有很強(qiáng)的氧化能力，能被GSH還原成Mn2+.Mri2+是順磁性的，通過(guò)縮短水自旋一品格弛豫時(shí)間常數(shù)，充當(dāng)優(yōu)異的磁共振成像（ MRI）造影劑.MnO2造影劑的存在改變了氫質(zhì)子的弛豫時(shí)間，提高M(jìn)RI的敏感性和分辨率.在機(jī)體中，GSH和MnO2之間的氧化還原反應(yīng)如下[12-14]：

Mn0₂+2GSH+2H⁺—+ Mn²⁺+GSSC+2H₂O.

2 MnO2的結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)

MnO2是一種重要的過(guò)渡金屬氧化物，MnO2具有多種不同的晶型，結(jié)構(gòu)復(fù)雜.MnO2是由[Mn06]八面體構(gòu)成的，該結(jié)構(gòu)單元按照不同的連接方式可以形成不同的晶體結(jié)構(gòu)[15].在基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)[Mn06]八面體中，6個(gè)氧原子分別處于八面體的頂點(diǎn)上，Mn原子居于八面體的中心.由于Mn02的[Mn06]八面體的棱的連接方式不同，可形成單鏈、雙鏈和多鏈結(jié)構(gòu)，鏈之間再由八面體的共頂角相連接，因此可以形成平行于C軸方向上的、由[MnO6]八面體品格包圍而成的一種無(wú)限長(zhǎng)的一維孔洞材料.這種一維孔洞結(jié)構(gòu)被稱為隧道結(jié)構(gòu)，隧道的不同形狀代表了不同的Mn02晶體，包括a-，β-和y-晶型，3種Mn02晶體結(jié)構(gòu)如圖1所示.

為了更直觀地表示這種一維隧道結(jié)構(gòu)，根據(jù)隧道形狀的不同給材料命名為T[mxn，]，其中T表示材料為隧道結(jié)構(gòu)，m和n則表示隧道橫截面的長(zhǎng)和寬，即[Mn06]八面體的棱長(zhǎng)的倍數(shù).下面簡(jiǎn)單介紹一些主要MnO2晶型，

2.1 a-MnO2

Mn02結(jié)構(gòu)具有一維T[2x2]隧道，這種隧道通過(guò)共用MnO2八面體[MnO6]的角和邊形成八面體雙鏈，這種隧道結(jié)構(gòu)的橫截面積較大，能夠容納較大的陽(yáng)離子，如Ba2+，K+，Pb2+，Na+和NH4+等陽(yáng)離子，容納的陽(yáng)離子可以增強(qiáng)其隧道的穩(wěn)定性.根據(jù)摻入隧道中的陽(yáng)離子的不同，可以形成不同成分的a相的MnO2，如硬錳礦、軟錳礦、鉛硬錳礦等不同礦種[16].此外，這種中央隧道中的陽(yáng)離子很容易被其他陽(yáng)離子所取代.因此，a-MnO2材料具有豐富的化學(xué)性質(zhì).

2.2 p-MnO2

3-MnO2結(jié)構(gòu)具有一維T[lxl]隧道，該隧道通過(guò)共用[MnO6]八面體棱形成八面體單鏈，所有八面體都是等同的，平均每個(gè)Mn-0原子間距為0.186 nm，具有四方晶系的金紅石結(jié)構(gòu).

2.3丫-Mn02

在MnO2的隧道結(jié)構(gòu)中，當(dāng)一維隧道結(jié)構(gòu)趨向無(wú)窮大時(shí)，即形成二維層狀結(jié)構(gòu).通過(guò)八面體[Mn0。]以共用棱的方式連接形成層片，層與層之間由一些陽(yáng)離子支撐.根據(jù)層間距的不同，會(huì)形成多種不同結(jié)構(gòu)，如層間距為0.7 nm的層狀MnO2被稱為水鈉錳礦，層間距為1.0 nm的層狀MnO2被稱為布塞爾礦.這種層狀結(jié)構(gòu)的納米材料一般有金屬離子填充，易形成離子通道.

3 Mn02的制備方法

Mn02具有豐富的晶型，不同的方法可合成出不同形貌的納米材料，如納米片、納米管、納米針、納米帶等不同形狀.Mn0，的主要制備方法有水熱法、溶膠凝膠法、熔鹽法、共沉淀法和電沉積法.3.1水熱法

MA等[17]采用典型的水熱法制備Mn02納米帶，通過(guò)將Mn202粉末分散于NaOH水溶液中，然后將溶液密封并在170℃下加熱12 h至1周.通過(guò)這種制備方法可以自組裝成束，得到較窄尺寸的分散體.低溫控制水熱法可以避免高溫條件下的劣勢(shì)，WANG等[18]通過(guò)低溫水熱法將S2022-氧化Mn“的反應(yīng)來(lái)制備Mn02納米結(jié)構(gòu)，此方法沒(méi)有采用催化劑或者模板，操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)物易得，為了制得粒徑可控的Mn02納米材料，ZHENG等[19]通過(guò)簡(jiǎn)單的水熱法，在聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）的存在下，用NaCl03氧化MnSO4，成功制備了直徑在200～500 nm范圍內(nèi)，粒徑可控的Mn02納米材料.此外，通過(guò)調(diào)整材料比例也可制備長(zhǎng)度達(dá)到幾微米的單晶Mn02納米管.該實(shí)驗(yàn)制備方法也為其他一維單晶納米管材料提供了一種新的通用途徑.

3.2 凝膠溶膠法

使用水熱和氧化還原反應(yīng)方法可制備的產(chǎn)物數(shù)量是有限的.制備納米級(jí)和金屬取代的Mn02八面體分子篩（OMS）材料需要更快、更便宜的合成路線.LIU等[20]報(bào)告了一種新型的溶膠一凝膠輔助固態(tài)方法，以合成納米棒、納米針和納米線等不同形狀的Mn02納米材料.在合成中，利用硝酸鹽陰離子的氧化性將Mn（ll）氧化為更高的氧化態(tài)（III或IV），同時(shí)使用交聯(lián)劑，如聚乙烯醇（PVA）、甘油或葡萄糖，來(lái)控制納米材料的尺寸.該合成途徑不僅縮短了制備時(shí)間，而且簡(jiǎn)化了制備過(guò)程.產(chǎn)物的量?jī)H受反應(yīng)容器大小的限制，這使得該方法非常適合規(guī)?；a(chǎn).

3.3熔鹽法

SUI等[21]“通過(guò)使用無(wú)水硫酸錳（MnSO4）作為試劑，使用硝酸鹽（KNO3，NaNO3和LiNO3）作為反應(yīng)介質(zhì)，用熔鹽法合成了Mn02納米線和納米棒.該方法制備的Mn02納米結(jié)構(gòu)在芬頓或類芬頓反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化性能.此外操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高，該合成方法可以用于實(shí)際應(yīng)用中.

3.4共沉淀法

PORTEHAULT等i22i使用沉淀法，在氮?dú)猓∟2）下將KMnO4溶液加入到劇烈攪拌的硫酸錳中，來(lái)合成Mn02的水溶液.溫度控制在60～95℃之間，可制備Mn02納米線.該方法通過(guò)調(diào)節(jié)酸度和溫度來(lái)控制納米線的縱向（粒徑）和橫向（長(zhǎng)度）生長(zhǎng)，使其分別控制在15～40 nm和100～800 nm范圍內(nèi)，該研究提供了Mn02合成反應(yīng)的新見(jiàn)解，并突出了一維氧化物納米結(jié)構(gòu)形成和尺寸調(diào)整的新方案.

3.5電沉積法

電沉積法是通過(guò)調(diào)節(jié)電流密度和電壓大小來(lái)調(diào)節(jié)MnO2在金屬或非金屬邊緣上的選擇性電沉積，通過(guò)調(diào)節(jié)含有Mn04水溶液的電流密度和電壓大小，LI等[23]制備出直徑在40～150 nm粒徑可控的Mn02納米線.隨著Mn02納米線的增長(zhǎng)，MnO2電沉積反應(yīng)的速率也隨時(shí)間而降低，這可能是由于半圓柱形納米線的半徑增加，導(dǎo)致了通過(guò)半圓柱形納米線的歐姆電阻增加.

4該反應(yīng)用于GSH的檢測(cè)

GSH是生物系統(tǒng)中最豐富的內(nèi)源性硫醇和重要的內(nèi)源性抗氧化劑.GSH通過(guò)二硫化物GSSG和還原物GSH之間的平衡來(lái)控制機(jī)體的氧化還原穩(wěn)態(tài).因此，開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)單、有效且靈敏的方法來(lái)檢測(cè)和監(jiān)測(cè)生物系統(tǒng)中GSH的水平是至關(guān)重要.如今，已開(kāi)發(fā)了一系列用于GSH測(cè)定的方法，例如電化學(xué)i24-251、毛細(xì)管電泳[26]、高效液相色譜（HPLC）[27]、MRI[28]、比色法和熒光光譜[29].在這些方法中，熒光光譜法具有明顯的優(yōu)勢(shì)，在生物系統(tǒng)檢測(cè)中，具有靈敏度高、操作簡(jiǎn)便、實(shí)時(shí)分析且無(wú)損傷的特點(diǎn)。所以，研究者們致力于設(shè)計(jì)熒光探針用于檢測(cè)GSH，例如，熒光探針在有機(jī)熒光團(tuán)、上轉(zhuǎn)換納米粒子（UCNPs）、半導(dǎo)體量子點(diǎn)、貴金屬納米簇、聚多巴胺納米顆粒和碳納米材料上的應(yīng)用.

4.1 負(fù)載碳納米材料發(fā)光物質(zhì)

Mn02負(fù)載不同碳納米材料的熒光物質(zhì)用于GSH的檢測(cè)，包括碳點(diǎn)（CD）、氧化石墨烯（GO）、石墨烯量子點(diǎn)（ GQD）和氮化碳（C3N4）.CAI等[3叫通過(guò)在CD膠體溶液中原位合成Mn02納米片（Mn02NSs），制備了Mn02NSs負(fù)載碳點(diǎn)納米復(fù)合材料（CD-Mn02），用于快速和選擇性檢測(cè)GSH. 一旦形成CD-Mn02納米復(fù)合材料，CD的熒光就可以徹底淬滅.在GSH存在下，Mn02NSs將被還原為Mn2+，釋放出CD，隨后恢復(fù)熒光.在水溶液最佳條件下，GSH的檢測(cè)限可達(dá)300 nmol·L-1.XU等[31]在CD-Mn02系統(tǒng)中增加了磁共振（MR）模式下的檢測(cè)方式，如圖2所示，在熒光模式下，平臺(tái)的熒光和MR信號(hào)顯示出檢測(cè)限為0.6 umol·L-1;而在MR模式下，檢測(cè)到GSH的物質(zhì)的量濃度為2.8 umol·L-1.

新制備的Mn0，NSs由于其表面存在Mn空位而帶負(fù)電荷，并且在靜電相互作用下容易吸附摻雜有N元素的帶正電的CQD.HE等[32]開(kāi)發(fā)了一種基于Mn0，負(fù)載石墨烯量子點(diǎn)（GQD-Mn02）納米傳感器，用于選擇性檢測(cè)活細(xì)胞中的GSH.GQD的熒光強(qiáng)度可以通過(guò)熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）被Mn02NSs淬滅，然而，GSH可以將Mn0，NSs還原成Mn2+，并釋放GQD，從而導(dǎo)致熒光信號(hào)恢復(fù).Mn02NSs在傳感平臺(tái)中用作熒光納米淬滅劑和GSH識(shí)別器，檢測(cè)限為150 nmol·L-l.

WANG等[33]構(gòu)建了基于能量共振轉(zhuǎn)移（RET）的傳感平臺(tái)，其使用CD和Mn02NSs作為能量供體一受體對(duì)，制備的探針進(jìn)一步證明了可用于檢測(cè)哺乳動(dòng)物中最豐富的GSH.為了提高供體一受體能量轉(zhuǎn)移效率，F(xiàn)U等[34]使用g-C3N4納米片（g-C3N4NSs）作為能量供體，Mn02NSs作為能量受體，研發(fā)了一種新穎且高效的2D/2D異質(zhì)結(jié)構(gòu)g-C3N4/MnO2的電化學(xué)發(fā)光一共振能量轉(zhuǎn)移（ECL-RET），如圖3所示.由于MnO2NSs在g-C3N4NSs上原位生長(zhǎng)，形成2D/2D異質(zhì)結(jié)構(gòu)，大大縮短了供體一受體對(duì)（g-C3N4/MnO2）的距離，從而大大提高了RET效率，該系統(tǒng)在不存在GSH的情況下，ECL-RET在2D/2D（ g-C3N4/MnO2）異質(zhì)結(jié)構(gòu)（ECL信號(hào)“關(guān)閉”）中，Mn02顯著地淬滅了g-C3N4的ECL強(qiáng)度;加入GSH后，GSH將Mn02還原為Mn“，從異質(zhì)結(jié)構(gòu)的g-C3N4/Mn02中釋放出g-C3N4，產(chǎn)生了ECL強(qiáng)度的恢復(fù)（ECL信號(hào)“開(kāi)啟”）.該方法設(shè)計(jì)的ECL-RET信號(hào)off-on傳感器實(shí)現(xiàn)了GSH的靈敏檢測(cè)，其檢測(cè)范圍為0.20～100.00 umol·L-1，在最佳條件下，檢出限為o.os umol·L-1.

4.2 負(fù)載金屬納米簇

g-C3N4/Mri02納米復(fù)合材料傳感器對(duì)GSH表現(xiàn)出良好的檢測(cè)效果，然而，g-C3N4/Mn02納米復(fù)合材料的合成條件苛刻，例如高溫（550℃）和強(qiáng)酸處理.因此，仍非常需要尋求簡(jiǎn)單、易操作、環(huán)保和低成本的測(cè)定GSH的熒光納米材料.先前報(bào)道表明牛血清白蛋白（BSA）可以作為模板形成具有高度抗氧化性的熒光銅納米簇（Cu NCs），所獲得的Cu NCs在膠態(tài)分散體中具有光致發(fā)光和高度穩(wěn)定的特性[35].基于以上基礎(chǔ)，WANG等[36]通過(guò)使用BSA作為模板，一步化學(xué)還原方法合成了高熒光Cu NCs.Mn02NSs有效地淬滅Cu NCs的熒光.然而，加入GSH后，Mn02可以還原成Mn2+，從而抑制Mn02NSs誘導(dǎo)熒光淬滅效應(yīng).開(kāi)發(fā)的傳感器對(duì)GSH進(jìn)行靈敏度和選擇性檢測(cè)，在最佳條件下，線性范圍為0～300 mmoI·L-l，檢測(cè)限為100 nmol·L-1.

過(guò)渡金屬配合物具有廣闊的應(yīng)用前景，其具有生物靶標(biāo)傳感和細(xì)胞成像的優(yōu)勢(shì)，以及磷光壽命長(zhǎng)、合成簡(jiǎn)單、可調(diào)光物理性質(zhì)和較大的斯托克斯位移等特點(diǎn).基于此，DONG等[7]探究了Mn02NSs對(duì)銥（Ir，III）配合物的淬滅能力，用于GSH的檢測(cè)，如圖4所示.設(shè)計(jì)的檢測(cè)平臺(tái)對(duì)GSH表現(xiàn)出高度的敏感性和特異性，并且成功地用于活斑馬魚的GSH分布成像檢測(cè)，與以前報(bào)道的GSH檢測(cè)方法相比，該平臺(tái)易于操作，并為生物分析領(lǐng)域的其他生物分子靶標(biāo)提供了新的檢測(cè)策略.

4.3負(fù)載二氧化硅（Si02）納米物質(zhì)

由于Si0，中的氧原子可以通過(guò)分子間氫鍵或配位鍵與金屬M(fèi)n結(jié)合[37]，基于此，SUN等[38]通過(guò)在量子點(diǎn)@二氧化硅（QD@Si02）上原位生長(zhǎng)Mn02NSs進(jìn)行GSH檢測(cè)和實(shí)時(shí)活細(xì)胞成像.由于FRET，Mn02NSs的生長(zhǎng)有效地淬滅了QD@Si02的熒光發(fā)射.GSH還原Mn02分解成Mn2+，QD@Si02的發(fā)光在幾分鐘內(nèi)大大恢復(fù)，納米探針對(duì)GSH的測(cè)定顯示出良好的靈敏度和選擇性，并成功應(yīng)用于GSH的細(xì)胞監(jiān)測(cè)和實(shí)時(shí)成像.

為了擴(kuò)大GSH和Mn0，氧化還原反應(yīng)的應(yīng)用，MENG等[39]以雙光子（TP）介孔二氧化硅（MS）為熒光納米探針，通過(guò)靜電作用在熒光納米探針表面吸附Mn02NSs，用于水溶液和生命系統(tǒng)中GSH熒光成像檢測(cè)，同時(shí)該納米探針成功應(yīng)用于TP熒光成像，可監(jiān)測(cè)活細(xì)胞和組織細(xì)胞中GSH的變化.后將其應(yīng)用于活細(xì)胞和肝組織中GSH的TP激發(fā)熒光成像，實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人滿意.

4.4負(fù)載聚合物納米發(fā)光物質(zhì)

多巴胺（ PDA）是調(diào)節(jié)大腦各種生物學(xué)功能的重要中樞神經(jīng)系統(tǒng)的兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì).PDA的兒茶酚在氧化應(yīng)激或堿性條件下易氧化成醌衍生物，并能自聚合成聚PDA納米粒子（PDA NPs）.而Mn02的存在，PDA也能迅速被氧化成其醌衍生物，并自動(dòng)聚合成熒光PDA NPs.但GSH存在時(shí)，Mn02被還原成Mr12+，這將抑制熒光PDA NPs的形成.因此，使用熒光PDA NPs作為熒光信號(hào)指示劑，根據(jù)熒光PDA的信號(hào)強(qiáng)度，可以容易地檢測(cè)出GSH的濃度.該傳感器對(duì)GSH分析顯示出良好的感測(cè)性能，在0—350 umoI·L-1的范圍內(nèi)具有很寬的線性響應(yīng)，而檢測(cè)限低至1.5 umol·L-1.該方法具有理想的選擇性，對(duì)GSH的影響超過(guò)其他潛在的干擾物種.

聚合物點(diǎn)（PDs）作為CD系列中的新興物質(zhì)，具有更好的光穩(wěn)定性、生物相容性、優(yōu)異的光物理性質(zhì)和較低的成本等特點(diǎn)[40].PDs在紫外線激發(fā)下通常會(huì)發(fā)出強(qiáng)烈的藍(lán)色熒光，然而，生物基質(zhì)中常見(jiàn)的自發(fā)熒光和紫外線激發(fā)光對(duì)生物組織潛在的光損傷會(huì)嚴(yán)重干擾藍(lán)色熒光，限制了其在生物系統(tǒng)中的進(jìn)一步應(yīng)用.

為了克服這一問(wèn)題，HAN等[41]通過(guò)使用對(duì)苯二酚和乙二胺作為前體進(jìn)行自氧化和自聚合反應(yīng)，可以合成具有強(qiáng)烈綠色熒光的PDs.將制備好的PDs用作熒光指示劑，將Mn02NSs用作GSH識(shí)別單元和熒光淬滅劑，以構(gòu)建用于分析GSH的聚合物點(diǎn)和二氧化錳（PDs-Mn02）的納米傳感器，該納米傳感器已成功應(yīng)用于人血清中GSH的檢測(cè).

4.5 負(fù)載有機(jī)熒光染料

有些有機(jī)熒光團(tuán)能表現(xiàn)出異常的發(fā)射行為，它們?cè)诜肿尤芙鉅顟B(tài)下不發(fā)光或發(fā)較弱的熒光，但當(dāng)它們處于聚集狀態(tài)時(shí)會(huì)變成高熒光發(fā)射體，這種不尋常的熒光現(xiàn)象被稱為聚集誘導(dǎo)發(fā)射（ AIE）.ZHANG等[11]首次報(bào)道了無(wú)標(biāo)記的Mn02NSs輔助AIE-二氧化硅納米粒子（AIE-Si02NPs）探針，用于高靈敏的GSH熒光“開(kāi)啟”檢測(cè)，如圖5所示.合成的陰離子四苯乙烯衍生物3（TPE3），用作AIE活性探針，可以在未涂覆的氨基官能化的Si02NPs上聚集形成AIF-Si02NPs并發(fā)出強(qiáng)熒光.帶負(fù)電的Mn02NSs被用作氨基官能化的Si02NPs的正電荷保護(hù)劑和GSH的識(shí)別單元.GSH的存在可以選擇性地將Mn02NSs還原成Mn2+，從而釋放出氨基官能化的Si02NPs，并暴露其正電荷.因此，TPE3可以在暴露的氨基官能化的Si02NPs上聚集以形成AIE-Si02NPs，并發(fā)出強(qiáng)熒光.所提出的測(cè)定法簡(jiǎn)單、快速、成本低，且高度靈敏，GSH的檢測(cè)限為200 nmol·L-l.

YAO等[14]使用2-（N-嗎啉代）乙磺酸（MES）還原KMn04制備Mn0：NSs.在Mn02NSs的存在下，鄰苯二胺（ODPA）可以被氧化為2，3-二氨基吩嗪（OPDAox），能輸出熒光信號(hào).然而，GSH可以將Mn02NSs還原為Mri2+，并顯著抑制OPDAox的形成，從而降低熒光信號(hào)，用于靈敏地檢測(cè)GSH.重要的是，相對(duì)于其他不同的電解質(zhì)和生物分子，該方法顯示出對(duì)GSH的選擇性反應(yīng)，可進(jìn)一步用于檢測(cè)實(shí)際生物樣品（例如細(xì)胞提取物）中的GSH.

4.6 負(fù)載UCNPs

與常規(guī)的有機(jī)熒光材料相比，UCNPs具有獨(dú)特的化學(xué)和發(fā)光特性，主要表現(xiàn)在：1）它們具有高光穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性;2）與紫外線（UV）激發(fā)源相比，近紅外（NIR）激發(fā)源（通常為980 nm）具有更高的組織穿透深度，并且對(duì)生物樣品的損害較小;3）NIR激發(fā)技術(shù)具有非褪色和非自發(fā)熒光測(cè)定，從而提高了信噪比.這些優(yōu)勢(shì)使UCNPs對(duì)生物標(biāo)記和生物傳感特別有吸引力.基于此，DENG等[1]使用鑭系元素?fù)诫s的UCNPs的NIR輻射轉(zhuǎn)換成可見(jiàn)光，為檢測(cè)GSH提供了另一種方法，如圖6所示，在這種方法中，將UCNPs表面上形成的Mn02NSs用作上轉(zhuǎn)換發(fā)光的有效淬滅劑.通過(guò)GSH和Mn02高靈敏的氧化還原反應(yīng)和UCNPs的非自發(fā)熒光測(cè)定，證明了對(duì)活細(xì)胞中GSH水平的監(jiān)測(cè).這一發(fā)現(xiàn)對(duì)藥物靶向和基因傳遞提供了有效策略.

4.7 負(fù)載持久發(fā)光納米粒子（PLNPs）

在檢測(cè)細(xì)胞或組織的GSH時(shí)，會(huì)出現(xiàn)選擇性低、分析時(shí)間長(zhǎng)、低波長(zhǎng)激發(fā)光對(duì)組織的穿透力弱以及在外部光照下來(lái)自細(xì)胞和組織的自發(fā)熒光的干擾等問(wèn)題.為了克服這些問(wèn)題，LI等[42]引入了PLNPs作為發(fā)光單元，開(kāi)發(fā)了一種使用Mn02修飾的PLNPs的新型納米探針.PLNPs具有獨(dú)特的光學(xué)性質(zhì)，當(dāng)在PLNPs表面形成Mn02NSs時(shí)，可以通過(guò)FRET有效淬滅PLNPs的持續(xù)發(fā)光.在少量GSH的存在下，Mn02NSs可以還原為Mn2+，而Mn02誘導(dǎo)的淬滅作用可以逆轉(zhuǎn)，從而恢復(fù)了PLNPs的持久發(fā)光.持久的發(fā)光特性可以允許在沒(méi)有外部激發(fā)的情況下進(jìn)行檢測(cè)和成像，并且避免源自原位激發(fā)的背景噪聲.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該新型納米探針在活細(xì)胞和體內(nèi)都具有良好的GSH檢測(cè)性能.

5用于腫瘤的診斷和治療

研究表明，在一些癌細(xì)胞中GSH的濃度至少比正常細(xì)胞高4倍.GSH作為一種優(yōu)良的生物刺激因子，在構(gòu)建藥物遞送納米系統(tǒng)、選擇性細(xì)胞內(nèi)釋放和特異性釋放癌細(xì)胞方面受到了極大的關(guān)注，到目前為止，已經(jīng)報(bào)道了使用一些材料作為載體的各種GSH響應(yīng)控制釋放系統(tǒng)，包括聚合物囊泡、膠束、無(wú)機(jī)納米材料和納米凝膠等[43].但幾乎所有報(bào)道的系統(tǒng)都采用二硫鍵作為GSH的敏感連接體，通過(guò)2個(gè)硫醇的氧化或硫代變換反應(yīng).然而，二硫鍵的合成過(guò)程耗時(shí)且復(fù)雜，從而限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，這促使研究者們尋找快速簡(jiǎn)便的策略來(lái)構(gòu)建GSH觸發(fā)機(jī)制，

近年來(lái)，由于Mn02具有高表面積、良好的循環(huán)穩(wěn)定性和強(qiáng)又寬的光吸收等特性，引起了人們廣泛的關(guān)注，主要研究領(lǐng)域包括生物傳感器、電池、超級(jí)電容器、催化劑和氣體傳感器[44].此外，Mn02還能被GSH還原為具有良好的T1加權(quán)MRI效果的Mn2+，為腫瘤的檢測(cè)提供一種高分辨率、高組織穿透性和精準(zhǔn)的軟組織的成像方式.在腫瘤治療方面，Mn02納米材料已用于腫瘤的光動(dòng)力治療（PDT）、光熱治療（ PTT）、化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療（CDT）和聲動(dòng)力治療（SDT）.

5.1腫瘤的診斷

分子成像是早期檢測(cè)惡性腫瘤的有力工具.將2種或多種成像技術(shù)協(xié)同組合，能夠解決腫瘤診斷中的敏感性、分辨率和組織穿透性等多種問(wèn)題.例如，MRI具有較高的空間分辨率和組織穿透性，但敏感性較差.熒光信號(hào)具有較差的組織穿透性，但它具有亞細(xì)胞分辨率和單細(xì)胞敏感性的能力.ZHAO等[45]首次開(kāi)發(fā)了一種新型雙活化MRI/熒光雙模式成像平臺(tái)，該策略使用熒光染料Cy5作為適體標(biāo)記，在Mn0，NSs上用作納米探針，進(jìn)行腫瘤成像和靶向腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的GSH誘導(dǎo)Mn02降解產(chǎn)生Mn2+，并釋放Cy5標(biāo)記的適體，一方面，釋放Cy5標(biāo)記的適體可用于熒光成像;另一方面，產(chǎn)生的Mri2+用作MRI的造影劑以增加對(duì)比度信號(hào)，可用作腫瘤細(xì)胞雙響應(yīng)的熒光/MRI診斷平臺(tái).該檢測(cè)平臺(tái)為早期腫瘤的診斷提供了更可靠的檢測(cè)方案，為了提高納米粒子的分散性和生物相容性，F(xiàn)U等[46]通過(guò)簡(jiǎn)單的方法合成了多功能透明質(zhì)酸-Mn02納米粒子（HA-Mn02NPs）.其中具有生物相容性和生物降解的HA既作為還原劑又作為分散劑.此外，還用作靶向配體特異性結(jié)合膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的CD44受體[47].由于Mn0，對(duì)腫瘤內(nèi)源性H202和GSH的高反應(yīng)性，HA-MnO2NPs產(chǎn)生的Mn“可用于腫瘤的靶向MRI檢測(cè)，原位產(chǎn)生的O2可同時(shí)用于緩解膠質(zhì)瘤缺氧性.實(shí)驗(yàn)表明，靜脈注射后，HA-Mn02NPs同樣表現(xiàn)出很高的成像敏感性，可在長(zhǎng)達(dá)3d的時(shí)間內(nèi)通過(guò)MRI檢測(cè)出小鼠顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤.顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和缺氧誘導(dǎo)因子-la（HIF-la）表達(dá)的下調(diào)證實(shí)了HA-Mn0，NPs對(duì)腫瘤缺氧的持續(xù)減緩作用.這些結(jié)果表明，HA-Mn0，NPs可用于靈敏性和針對(duì)性地檢測(cè)腦膠質(zhì)瘤，同時(shí)減輕腫瘤缺氧.

5.2腫瘤的治療

5.2.1 PDT

傳統(tǒng)的腫瘤治療包括手術(shù)切除、化療和放療.但是，這些傳統(tǒng)的治療方式給病人帶來(lái)了極大的痛苦，且費(fèi)用高昂.開(kāi)發(fā)新型的腫瘤治療方式已成為研究者們的首要問(wèn)題.與傳統(tǒng)的腫瘤治療相比，PDT是光療法的一種形式，主要是通過(guò)光敏劑在光照下產(chǎn)生活性氧物質(zhì)來(lái)殺死癌細(xì)胞，是一種以高特異性殺死腫瘤的微創(chuàng)治療策略.FAN等[48]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)GSH的濃度與單線態(tài)氧（1O2）的含量有關(guān)，而1O2是光敏劑在光照下產(chǎn)生的.基于這一事實(shí)，他們構(gòu)建了多功能光敏劑二氫卟酚e6（ Ce6） -Mn02（ Ce6@MnO2）納米系統(tǒng).MnO2NSs吸附光敏劑Ce6，保護(hù)其免受光照射后的自我破壞，并有效地將其輸送到細(xì)胞中，該納米系統(tǒng)還抑制Ce6產(chǎn)生細(xì)胞外1O2，降低副作用.納米系統(tǒng)被內(nèi)吞到腫瘤細(xì)胞后，MnO2NSs被細(xì)胞內(nèi)GSH還原.結(jié)果，納米系統(tǒng)被分解，釋放Ce6并降低GSH水平，如圖7所示，此外，伴隨著Mn0，NSs的溶解，熒光恢復(fù)，提供了用于監(jiān)測(cè)遞送功效的熒光信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤的診斷和治療.ZHU等[49]為了降低納米粒子的細(xì)胞毒性和提高納米粒子的生物相容性，進(jìn)一步用氨基封端的聚乙二醇（ PEG-NH2）來(lái)修飾Ce6@MnO2納米材料，制備出多功能Ce6@MnO2-PEG NPs.利用MnO2與腫瘤微環(huán)境中的高濃度的內(nèi)源性H2O2結(jié)合，生成O2來(lái)緩解腫瘤缺氧環(huán)境，從而提高了腫瘤的PDT效果，實(shí)現(xiàn)了在實(shí)體腫瘤微環(huán)境中增強(qiáng)腫瘤的特異性PDT和MRI.

5.2.2PTT

PTT是基于NIR光熱轉(zhuǎn)換試劑在激光的照射下將光能轉(zhuǎn)換成熱能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜破裂或蛋白質(zhì)變性來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞.PTT被認(rèn)為是一種非侵入式微創(chuàng)的腫瘤治療方法.LIU等[8]報(bào)道了一種大豆磷脂（SP）修飾的超薄2D Mn02納米片（Mn02-SPs）作為一種新型MRI和光熱試劑，如圖8所示.

Mn02-SPs對(duì)內(nèi)源性腫瘤微環(huán)境（TME）表現(xiàn)出超敏感性，可響應(yīng)于低pH值和高濃度的GSH.在TME中，Mn02分解并釋放Mn2+，用于腫瘤的T1加權(quán)MRI.實(shí)驗(yàn)表明，Mn02-SPs具有良好的光熱升溫效果，其光熱轉(zhuǎn)換效率為21.4%.此外，活體動(dòng)物的紅外熱成像記錄表明，在NIR激光照射下，納米粒子+激光組（治療組）的小鼠腫瘤表面溫度在5 min內(nèi)從37℃升高至57℃，而激光組的溫度僅增加了l℃，這實(shí)現(xiàn)了PTT對(duì)腫瘤的治療.Mn02-SPs這種新型功能性光熱劑具有高光熱轉(zhuǎn)換能力、腫瘤敏感性和診斷成像性能，為腫瘤的光熱治療提供了有效策略.

5.2.3 PDT和PTT的協(xié)同作用

目前，由于實(shí)體瘤缺氧、納米藥物在腫瘤積累量少以及光敏劑光穿透深度有限，嚴(yán)重限制了PDT效果.而在高溫情況下，腫瘤中高表達(dá)的熱休克蛋白限制了PTT療效.因此，將多種治療方式相結(jié)合可避免單一治療模式的限制，達(dá)到更好的腫瘤治療效果.基于此，LIU等[50]開(kāi)發(fā)了一種可以自給提供02、靶向和NIR活化光敏劑的多合一納米治療劑，該試劑由蜂窩狀Mn02、疏水性NIR染料（碘化物IR780）和牛血清蛋白（BSA）構(gòu)成，即Mn0，/IR780/BSA納米粒子（HMIB NPs），如圖9所示，體外和體內(nèi)的熒光成像實(shí)驗(yàn)表明，在靜脈給藥HMIB NPs后，由于腫瘤的通透性和滯留效應(yīng)（EPR），顯示出高的腫瘤積累，一旦HMIB NPs被運(yùn)送到腫瘤中，蜂窩狀Mn02與TME中的H202和H+反應(yīng)產(chǎn)生02.生成較小的Mn02NPs和被BSA包裹的IR780將擴(kuò)散到腫瘤內(nèi)，連續(xù)生成02并降低細(xì)胞內(nèi)GSH水平，從而緩解腫瘤缺氧.此外，小鼠腫瘤治療實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)激光功率密度從0.3 W·cm-2增加到l W·cm-2時(shí)，在光熱和光動(dòng)力的協(xié)同作用下，可實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全消融，開(kāi)發(fā)的HMIB NPs有望實(shí)現(xiàn)熒光和光熱雙模成像引導(dǎo)的PDT/PTT的協(xié)同治療，為腫瘤的高效治療提供了有效策略.

5.2.4 CDT

CDT是一種新興的治療策略，該療法是基于鐵介導(dǎo)的芬頓反應(yīng)將活性較低的H202轉(zhuǎn)化為高毒性的羥基自由基（.OH）.CDT在癌癥治療方面具有內(nèi)源性觸發(fā)、高TME選擇性和調(diào)節(jié)腫瘤缺氧等特點(diǎn).迄今為止，除了鐵材料外，一些金屬離子（例如Mn2+，C02+和Cu2+）表現(xiàn)出類芬頓反應(yīng)活性，可用于化學(xué)動(dòng)力治療.然而，關(guān)于構(gòu)建類芬頓活性的金屬基化學(xué)動(dòng)力學(xué)試劑的研究卻很少.此外，類芬頓金屬釋放的實(shí)時(shí)成像對(duì)于監(jiān)測(cè)CDT過(guò)程是至關(guān)重要的.

基于此，LIN等[51]開(kāi)發(fā)了基于Mn02自增強(qiáng)的CDT納米劑，該試劑具有類芬頓活性和耗竭GSH特性，通過(guò)破壞細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)（ADS）來(lái)增強(qiáng)癌癥的CDT，如圖10所示，實(shí)驗(yàn)使用硫醇基團(tuán)與過(guò)量的高錳酸鹽反應(yīng)，在硫醇官能化的介孔二氧化硅納米粒子（MS NPs）表面原位形成Mn02，制備出MS@Mn02NPs.在生理環(huán)境介質(zhì)中，癌細(xì)胞將MS@Mn02NPs內(nèi)吞后，Mn02層被GSH分解為具有優(yōu)異類芬頓活性的Mn2+，然后將線粒體產(chǎn)生的內(nèi)源性H202轉(zhuǎn)化為劇毒的.OH，并通過(guò)消耗細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑GSH來(lái)防止清除.OH.由于GSH耗竭引起的ADS損傷使癌細(xì)胞對(duì)Mn2+引起的氧化應(yīng)激更敏感，因此腫瘤CDT增強(qiáng)，同時(shí)，GSH反應(yīng)性的Mn0，殼解離使其可以充當(dāng)MS NPs的守門員，以控制藥物釋放.與Mn02相比，Mn2+具有更高的縱向弛豫率（rl），從而賦予了GSH激活的MRI對(duì)比作用，可用于監(jiān)測(cè)Mn02與GSH的反應(yīng)以及隨后的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療過(guò)程.

5.2.5 SDT

SDT作為一種臨床上非侵入性的腫瘤治療方法，并非使用光或光敏劑來(lái)殺死腫瘤，而是利用超聲（US）在聲敏劑的作用下產(chǎn)生活性氧（ROS）促使癌細(xì)胞凋亡或壞死.由于聲波的組織穿透性較好，所以SDT適用于治療大型腫瘤或內(nèi)嵌器官的腫瘤.因此，SDT是一種很有潛力的無(wú)創(chuàng)腫瘤治療方法.

GONG等is2i設(shè)計(jì)并制備了一種基于超小型的多功能聚乙二醇修飾的缺氧雙金屬氧化物納米粒子（MnWOx-PEG NPs）（W表示鎢），用于多模式成像引導(dǎo)的SDT.MnWOx-PEG NPs顯示出獨(dú)特的GSH消耗能力，這有利于增強(qiáng)SDT對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力.由于Mn“和鎢的存在，MnWOx-PEG NPs在MR和計(jì)算機(jī)斷層掃描（ CT）成像下顯示出相當(dāng)大的對(duì)比度，可用于追蹤動(dòng)物體內(nèi)納米粒子在腫瘤上的聚集.使用MnWOx-PEG NPs作聲敏劑，可以在小鼠腫瘤模型中實(shí)現(xiàn)高效的SDT療效，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng).值得注意的是，具有超小尺寸的MnWOx-PEG NPs可以在小鼠體內(nèi)快速代謝而幾乎沒(méi)有殘留，從而使其成為安全的SDT試劑.

5.2.6與化療藥物相結(jié)合

YANG等[43]設(shè)計(jì)了一種新型GSH響應(yīng)性納米藥物遞送平臺(tái)，設(shè)計(jì)思路是根據(jù)溶膠一凝膠法合成MS NPs，并將化療藥物阿霉素（DOX）負(fù)載在其孔道中，隨后，Mn02納米結(jié)構(gòu)被用作“守門人”，來(lái)堵塞MS NPs的孔道.在沒(méi)有GSH的情況下，Mn02封端的納米粒子保存完整，抑制了DOX從孔中擴(kuò)散.然而，在GSH存在時(shí)，Mn02可通過(guò)氧化還原反應(yīng)降解為Mn2+，釋放負(fù)載的DOX.溶液實(shí)驗(yàn)表明，載有DOX的介孔二氧化硅@二氧化錳（MS@Mn02）納米粒子在0.01 mol·L-1 GSH中顯示出明顯的藥物釋放，而在沒(méi)有GSH的情況下未觀察到釋放.細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MS@Mn02NPs對(duì)人肝癌細(xì)胞（HepG2）和人正常細(xì)胞（L02）的活力沒(méi)有明顯影響，而負(fù)載DOX的MS@Mn02對(duì)HepG2細(xì)胞的毒性比L02細(xì)胞更大，這些結(jié)果表明，合成了一種具有靶向能力的藥物遞送系統(tǒng)，這種對(duì)GSH敏感的藥物遞送系統(tǒng)為細(xì)胞內(nèi)控制藥物遞送開(kāi)辟了廣泛的可能性.基于銀納米粒子（Ag NPs）與DOX負(fù)載的Mn02NSs的組合，ZHOU等[53]設(shè)計(jì)了一種新型多功能納米平臺(tái)，以誘導(dǎo)增強(qiáng)的癌細(xì)胞凋亡.在Ag NPs表面制備的Mn02Ss用作DOX的熒光淬滅劑，納米粒子被內(nèi)吞到癌細(xì)胞中后，GSH將Mn02還原為Mn2+，DOX被釋放，熒光逐漸開(kāi)啟.Ag NPs誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和隨后的DOX遞送的協(xié)同作用導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡效果增強(qiáng).

HAO等[54]開(kāi)發(fā)了基于可降解Mn02NSs的氧化還原和pH雙響應(yīng)納米平臺(tái)，用于癌癥的治療應(yīng)用.首先合成尺寸為20～60 nm的Mn02NSs，并用（3-氨基丙基）三甲氧基硅烷（APTMS）改性，得到胺基官能化的Mn02;然后通過(guò)聚乙二醇（PEG）進(jìn)行改性;最后將腫瘤靶向基團(tuán)葉酸（FA）與PEG化的Mn02NSs結(jié)合，通過(guò)物理吸附將化學(xué)治療劑DOX加載到改性后的納米片上，得到Mn02-PEG-FA/DOX NPs.具有良好生物相容性的Mn02-PEG-FA/DOX NPs不僅在體內(nèi)能有效地將DOX遞送至腫瘤細(xì)胞來(lái)提高了抗腫瘤效率，而且還可以應(yīng)對(duì)弱酸性環(huán)境和高濃度的還原酶.此外，被GSH還原的Mn2+，可用于MRI.實(shí)驗(yàn)表明，在2 mmol·L-1GSH和pH值為5.0條件下，r1值為2.26 mmol-1.s-1.這一具有雙響應(yīng)可生物降解的NPs有效地結(jié)合了MRI和化學(xué)療法，為靶向腫瘤的治療提供了一個(gè)新穎而有希望的平臺(tái).

6結(jié)語(yǔ)

GSH與Mn02之間的氧化還原反應(yīng)已被廣泛用于生物領(lǐng)域，包括細(xì)胞內(nèi)GSH的檢測(cè)、腫瘤的診斷和治療，不同的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了該反應(yīng)在實(shí)際應(yīng)用中具有良好的效果.GSH與Mn02之間的氧化還原反應(yīng)為監(jiān)測(cè)機(jī)體GSH的水平變化和腫瘤的診療提供了簡(jiǎn)便有效的方案.但是，在實(shí)施方案過(guò)程中如何避免其他信號(hào)的干擾，提高在生物領(lǐng)域應(yīng)用的效率仍是首要研究問(wèn)題，隨著科學(xué)家們的不斷努力和科技的進(jìn)步，相信該反應(yīng)會(huì)在生物領(lǐng)域上有更大的突破.

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（責(zé)任編輯：郁慧，馮珍珍）

收稿日期：2019-11-13

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（91959105）

作者簡(jiǎn)介：王海梅（1996-），女，碩士研究生，主要從事無(wú)機(jī)材料方面的研究.E-mail： 100044135 l@smail.shnu.edu.cn

通信作者：田啟威（19 83-），男，副教授，主要從事智能診療材料方面的研究.E-mail：qiweitian@shnu.edu.cn;楊仕平（1969-），男，教授，主要從事磁共振成像造影劑的開(kāi)發(fā)及其應(yīng)用方面的研究.E-mail：shipingy@shnu.edu.cn

引用格式：王海梅，田啟威，楊仕平.谷胱甘肽和二氧化錳的氧化還原反應(yīng)在生物領(lǐng)域上的應(yīng)用[J].上海師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2020，49（2）：203-218.