周冰涵 嚴(yán)小璇 藍(lán)文賢 王春喜 曹春陽(yáng)

摘要：為全面理解載脂蛋白B mRNA（ApoB mRNA）編輯酶催化多肽-1（APOBECl）的作用機(jī)制，介紹了APOBEC1和ApoB mRNA的蛋白及核酸序列，總結(jié)并繪制了APOBEC1與不同的輔助蛋白的結(jié)合模型，闡述了APOBEC1催化ApoB mRNA第6 666位的胞嘧啶（C6666）脫氨基化分子機(jī)制.列舉了嚙齒動(dòng)物APOBEC1抑制多種逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究報(bào)道，介紹了兔源APOBEC1結(jié)合人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）的病毒粒子并編輯病毒基因組的機(jī)理.同時(shí)介紹了APOBEC1通過(guò)編輯胞嘧啶或與AU富集元件（ARE）結(jié)合來(lái)調(diào)控癌癥等疾病相關(guān)的細(xì)胞因子表達(dá).

關(guān)鍵詞：載脂蛋白B mRNA（ApoB mRNA）;載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽-1（APOBECl）;胞嘧啶脫氨基化

中圖分類號(hào)：Q-71

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1000-5137（2020）02-0234-11

0引 言

載脂蛋白B mRNA（ApoB mRNA）編輯酶催化多肽（APOBEC家族）是一類胞嘧啶脫氨基酶，能催化單鏈RNA或單鏈DNA中的胞嘧啶脫氨基轉(zhuǎn)化為尿嘧啶.APOBEC家族由活化誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨基酶（ AID），ApoB mRNA編輯酶催化多肽一l（APOBECI），APOBEC2，APOBEC3亞家族（APOBEC3A，APOBEC3B， APOBEC3C， APOBEC3D， APOBEC3E， APOBEC3F， APOBEC3G， APOBEC3H），以及APOBEC4組成.其中APOBEC1與AID串聯(lián)排列于第12號(hào)染色體，APOBEC2位于第6號(hào)染色體，APOBEC3亞家族以串聯(lián)重復(fù)的方式排列于第22號(hào)染色體[1]，APOBEC4則位于第1號(hào)染色體[2]，如圖l（a）所不.APOBEC家族成員脫氨基催化活性由1個(gè)或2個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域提供，位于鋅指結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列在APOBEC家族中相當(dāng)保守：His-X-Glu-X23-28-Pro-Cys-X2-4-Cys（其中X表示任何氨基酸）;AID，APOBEC1，APOBEC3A，APOBEC3C，APOBEC3H為單鋅指催化結(jié)構(gòu)域;APOBEC3B，APOBEC3D.APOBEC3F，APOBEC3G則含有2個(gè)鋅指催化結(jié)構(gòu)域，如圖l（b）所示，而APOBEC2與APOBEC4暫無(wú)結(jié)構(gòu)相關(guān)報(bào)道[2].APOBEC家族中研究最深入的是AID與APOBEC3亞家族，兩者都有以DNA為底物的高效脫氨基催化活性，最廣為人知的功能是在外源性病毒逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程中對(duì)DNA進(jìn)行編輯，使病毒DNA發(fā)生降解以抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，如人源APOBEC3G編輯人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）DNA以抑制HIV-1在人體中的復(fù)制.

APOBEC1是一種RNA胞嘧啶脫氨基酶，可特異性編輯ApoB mRNA，編輯DNA不是其主要功能[1].其功能特征具體體現(xiàn)在如下幾個(gè)方面：1）與AID/APOBEC3相似的是，嚙齒動(dòng)物，尤其兔源APOBEC1蛋白通過(guò)RNA/DNA胞嘧啶脫氨基化的機(jī)制，抑制某些逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制;2）隨著更多的APOBEC1編輯靶標(biāo)的鑒定，發(fā)現(xiàn)APOBEC1在包括癌癥等疾病發(fā)生方面具有一定作用;3）APOBEC1也是APOBEC家族中唯一需要與特定的輔助蛋白形成復(fù)合物才能進(jìn)行ApoB mRNA編輯的蛋白j3-4j.

近年來(lái)關(guān)于APOBEC1的研究范圍越來(lái)越廣，不再局限于ApoB mRNA的脫氨基化研究.APOBEC1在體內(nèi)有大量RNA靶標(biāo)，催化脫氨基化也不是其參與生理過(guò)程的唯一機(jī)制.為全面了解APOBEC1功能，促進(jìn)APOBEC1在相關(guān)領(lǐng)域的研究，本文作者總結(jié)了近年來(lái)APOBEC1在生物功能方面的研究進(jìn)展，介紹了基于同源建模預(yù)測(cè)的APOBEC1編輯胞嘧啶脫氨基化的分子機(jī)制，APOBEC1與輔助蛋白如何形成復(fù)合物識(shí)別并編輯ApoB mRNA的機(jī)制，和APOBEC1在逆轉(zhuǎn)錄病毒以及疾病方面的研究成果.

1 APOBEC1研究進(jìn)展

1.1 APOBEC1功能域及結(jié)構(gòu)研究

APOBEC1最初在ApoB mRNA編輯事件中被發(fā)現(xiàn).人源APOBEC1與兔源APOBEC1包含236個(gè)氨基酸（aa），大鼠APOBEC1與小鼠APOBEC1包含229aa，人源APOBEC1與大鼠APOBEC1具有69%的序列相似性[5]，構(gòu)成鋅指結(jié)構(gòu)域的脫氨基活性位點(diǎn)H-X-E-X23-24-C-P-X2-4-C在APOBEC1同源蛋白中也十分保守[4];N端的堿性氨基酸R15，R16，R17，R33和K34被認(rèn)為是核定位信號(hào)的一部分[6-7]，它們對(duì)編輯反應(yīng)很重要[8].MEHTA等[9]發(fā)現(xiàn)，APOBEC1的N端區(qū)域可能參與輔助蛋白的結(jié)合.APOBEC1蛋白均在C端173～210 aa處具有一段保守的亮氨酸富集區(qū)域180～196 aa.L180，L182，I185和L189的單突變體，以及P190A/P191A雙突變體均導(dǎo)致APOBEC1部分或幾乎完全失去編輯活性L8i.同位素標(biāo)記以及高效液相色譜分析顯示：APOBEC1可能以同源二聚體的方式存在[10]，而APOBEC1的C端殘基196～210 aa和221～229 aa對(duì)二聚體的形成有很重要的影響i8i，如圖2所示.其次C端缺失的APOBEC1突變體（APOBEC1截短體1～172 aa和截短體1～196 aa）無(wú)法二聚并且無(wú)法編輯ApoB mRNA[8，ll]，IKFDA等[5]發(fā)現(xiàn)APOBEC1的二聚結(jié)構(gòu)需要RNA分子的介導(dǎo).APOBEC1還能對(duì)單鏈DNA的胞嘧啶進(jìn)行脫氨基催化i12i，基于酵母脫氨酶晶體結(jié)構(gòu)模擬的APOBEC1結(jié)構(gòu)模型支持這一結(jié)論[13].IKEDA等[5]發(fā)現(xiàn)兔源APOBEC1的C端亮氨酸富集區(qū)以及2個(gè)二聚體結(jié)構(gòu)域均參與了其包裝到HIV-1病毒粒子中的過(guò)程，C端結(jié)構(gòu)域同時(shí)也是APOBEC1對(duì)病毒cDNA和基因組RNA發(fā)揮脫氨基活性必不可少的部分.

1.2 APOBEC1催化胞嘧啶脫氨基化的可能機(jī)制

APOBEC1能夠特異性催化ApoB mRNA第6666位的胞嘧啶C6666脫氨基化轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏ぃ║6666），即ApoB mRNA C-to-U編輯，該處密碼子則由C6666AA（Q2153）突變?yōu)榻K止密碼子U6666AA，經(jīng)過(guò)編輯的ApoBmRNA翻譯后得到ApoB蛋白的截短體ApoB48（相對(duì)分子質(zhì)量為241 000），未經(jīng)編輯的ApoB mRNA則翻譯為全長(zhǎng)的ApoBl00（相對(duì)分子質(zhì)量為512 000）[14]，如圖3（a）所示.ApoBl00在血液中運(yùn)輸內(nèi)源性膽固醇和甘油三酸酯，而截短體ApoB48可代謝膳食脂類[15]，但ApoBl00結(jié)合膽固醇并在血液中運(yùn)輸時(shí)有可能增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[16]，所以APOBEC1對(duì)ApoB mRNA的脫氨基催化產(chǎn)物ApoB48可能降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn).APOBEC1催化活性中心是一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域，如圖l（b）所示，脫氨基化活性位點(diǎn)為His-X-Glu-X23-24-Cys-Pro-X2-4一Cys[4]，主要識(shí)別底物是RNA，也有研究報(bào)道APOBEC1能對(duì)DNA胞嘧啶催化脫氨基化[12，17].HARRIS等…根據(jù)細(xì)菌以及酵母胞嘧啶脫氨酶的結(jié)構(gòu)研究預(yù)測(cè)了APOBEC蛋白對(duì)單鏈DNA脫氨基催化的分子機(jī)制，如圖3（b）所示，首先，活性位點(diǎn)的組氨酸（His）和半胱氨酸（Cys）與鋅離子（Zn2+）配位，此時(shí)一個(gè)水分子靠近活性位點(diǎn);隨后水分子在Zn2+作用下與谷氨酸（ Glu）反應(yīng)后生成一個(gè)氫氧根離子（OH-），激活了鋅指結(jié)構(gòu)域;激活后的Glu將胞嘧啶環(huán)的N3質(zhì)子化，導(dǎo)致N3與C4雙鍵不穩(wěn)定，此時(shí)C4易于OH的進(jìn)攻;OH進(jìn)攻C4后其質(zhì)子氫被Glu螯合，形成四面體的過(guò)渡態(tài);最終，胞嘧啶的氨基側(cè)基（-NH2）接受了被Glu螯合的質(zhì)子氫，使碳氮鍵斷裂，C4重新與氧原子（0）形成雙鍵并從活性位點(diǎn)處釋放尿嘧啶和氨（NH3），如圖3（b）所不.APOBEC1催化DNA或RNA胞嘧啶脫氨基化可能也符合這一機(jī)制.

1.3 APOBEC1與輔助蛋白形成復(fù)合物對(duì)ApoB mRNAC6666脫氨基化

重組APOBEC1蛋白和細(xì)胞提取物的研究均證明僅憑單獨(dú)的APOBEC1盡管能介導(dǎo)單胞嘧啶的脫氨基化反應(yīng)，但不足以在體內(nèi)或體外催化ApoB mRNA C-to-U編輯[18-19]，需要與輔助蛋白APOBEC1互補(bǔ)因子（AICF）或RNA結(jié)合模體蛋白-47 （RBM47）形成有效的RNA編輯復(fù)合物[20-22].在ApoB mRNA的C-to-U編輯中，能被編輯的最小序列長(zhǎng)26個(gè)核苷酸（lf）[23]，這段序列從有袋動(dòng)物到人類都高度保守[24-25].除被編輯位點(diǎn)C6666外，該序列還包含ApoB mRNA的位點(diǎn)特異性脫氨所需的其他3個(gè)順式作用元件[26-28]，如圖4所示，第一個(gè)元件是位于C6666下游的特異性結(jié)合序列（ mooring sequence，llnt），特異性結(jié)合序列不可編輯[23，26，29];第二個(gè)元件位于C6666和特異性結(jié)合序列之間的區(qū)域，稱為間隔元件（spacerelement，2～8 nt），最佳長(zhǎng)度為4 nt[28];第三個(gè)元件是富含AU的效率序列（efficiency sequence），位于C6666的上游，調(diào)節(jié)編輯反應(yīng)的產(chǎn)量[30].

1998年，RICHARDSON等[18]提出被編輯的胞嘧啶核苷C6666周圍的保守序列元件形成莖一環(huán)二級(jí)結(jié)構(gòu)，其中C6666位于八環(huán)中.1999年，HERSBERGER等[33]提出另一種二級(jí)結(jié)構(gòu)，其中特異性結(jié)合序列和5端的效率元件形成雙鏈莖部，被編輯的胞苷位于單鏈區(qū)域而不是莖一環(huán)中.2005年，MARIS等[30]使用核磁光譜法解析了ApoB mRNA（31nt）的莖一環(huán)狀結(jié)構(gòu)，構(gòu)建了APOBEC1互補(bǔ)因子（AICF）與ApoB mRNA的識(shí)別模型，如圖5（a）所示，首先AICF識(shí)別并結(jié)合特異性識(shí)別序列，將莖部的雙鏈結(jié)構(gòu)解構(gòu)象，破壞ApoB mRNA堅(jiān)固的二級(jí)結(jié)構(gòu)，使其展開并暴露出編輯位點(diǎn)C6666，隨后APOBEC1得以靠近C6666并將其突變?yōu)閁6666.2010年，GALLOWAY等[32]報(bào)道稱AICF可能以二聚體的形式參與ApoB mRNA編輯.2011年ZANTO等[33]認(rèn)為二聚體AICF在體外可能更容易穩(wěn)定結(jié)合特異性識(shí)別的RNA序列，如圖5（b）所示.根據(jù)FOSSAT等[4]構(gòu)建的模型，如圖5（c）所示，RBM47與APOBEC1及AICF均有相互作用，RBM47的N端RNA識(shí)別模體（RRM）結(jié)合了ApoB mRNA特異性識(shí)別序列，AICF與特異性識(shí)別序列的更下游結(jié)合，因?yàn)榍贸鼳ICF不會(huì)對(duì)整個(gè)脫氨基模型產(chǎn)生影響.

1.4 APOBEC1的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性

APOBEC3蛋白亞家族是HIV-1限制因子.作為其同源蛋白，APOBEC1在體外也具有對(duì)單鏈DNA的脫氨基活性[12].但APOBEC1是否能調(diào)控病毒基因組從而影響病毒傳播，是近年人們一直關(guān)注的研究方向.早期利用小鼠白血病病毒（MLV）或乙型肝炎病毒（HBV）的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，APOBEC1還具有抗病毒活性，感染MLV的小鼠脾細(xì)胞或感染HBV的小鼠肝細(xì)胞均檢測(cè)到受APOBEC1特異性編輯過(guò)的病毒基因組，表明APOBEC1通過(guò)編輯病毒基因抑制病毒[34-35].近年的報(bào)道則揭示了更多逆轉(zhuǎn)錄病毒因子一定程度上受APOBEC1調(diào)控.GEE等[36]第一次闡釋了APOBEC1或有抵抗單純皰疹病毒l（HSV-1）的作用，大鼠幼崽神經(jīng)元在感染HSV-1期間能誘導(dǎo)APOBEC1表達(dá)，體外研究證明APOBEC1通過(guò)脫氨基作用直接抑制病毒DNA的復(fù)制，這些都暗示APOBEC1或許可以發(fā)展為大鼠在腦炎背景下新的HSV-1感染抑制劑.IKEDA等[37]在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)來(lái)自多種哺乳動(dòng)物的APOBEC1蛋白可以降低長(zhǎng)散布核苷酸序列1（LINE-1）和長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTRs）反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的遷移率和感染潛力，認(rèn)為APOBEC1或許通過(guò)結(jié)合LINE-1的特殊RNA序列、LINE-1的開放閱讀區(qū)，或逆轉(zhuǎn)錄相關(guān)的宿主蛋白的方式阻礙LINE-1逆轉(zhuǎn)錄.

APOBEC1自身能夠靶向轉(zhuǎn)錄因子的AU序列，但在ApoB mRNA脫氨基過(guò)程中卻需要輔助蛋白結(jié)合特異性識(shí)別序列，因?yàn)閷?duì)C6666脫氨基化不僅需要固定ApoB mRNA，還要將底物堅(jiān)固的莖環(huán)結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)性增強(qiáng)，使C6666與APOBEC1催化活性中心相互靠近，才能最終發(fā)揮脫氨基活性.那么APOBEC1在調(diào)控其他轉(zhuǎn)錄因子，如結(jié)合COX-2 mRNA或編輯LAMP-2 mRNA時(shí)，是否需要輔助蛋白呢？研究這些mRNA是否具有與ApoB mRNA相似的堅(jiān)固構(gòu)象或許有助于解答這個(gè)問(wèn)題.過(guò)去發(fā)現(xiàn)ApoB mRNA C-to-U編輯幾乎都發(fā)生在細(xì)胞核中，而曾經(jīng)假定的APOBEC1核定位信號(hào)（NLS）并不能引導(dǎo)APOBEC1定位于細(xì)胞核[71]，APOBEC1的細(xì)胞核定位可能依賴輔助蛋白的運(yùn)輸[20，22，72]，所以輔助蛋白不僅具備結(jié)合核酸底物的能力，而且在細(xì)胞核一細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸方面也發(fā)揮著重要的作用.另外，使用26～102 nt的ApoB mRNA發(fā)現(xiàn)底物的增長(zhǎng)將提高編輯效率[72]，在FOSSAT等[4]給出的模型中可以看到AICF與特異性結(jié)合序列的下游結(jié)合.目前的實(shí)驗(yàn)尚不能完全模擬出體內(nèi)ApoB mRNA底物狀態(tài)，要闡釋體內(nèi)ApoB mRNA C-to-U編輯的真實(shí)分子機(jī)制，需要解析出ApoB mRNA-APOBECl-RBM47-AICF復(fù)合物的真實(shí)結(jié)構(gòu)，隨著對(duì)APOBEC1研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)APOBEC1的脫氨基催化活性在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒中發(fā)揮著作用，最引人注目的是嚙齒動(dòng)物和兔源APOBEC1具有不受Vif影響的抗HIV-1活性，其中兔源APOBEC1能夠高效地?fù)饺氩《玖Ｗ硬⒅苯泳庉嫴《净蚪M，但脫氨基活性位點(diǎn)Glu63的突變并不能完全消除兔源APOBEC1的HIV-1抑制作用，說(shuō)明兔源APOBEC1還以一種較弱的，不同于脫氨基催化的機(jī)制抵抗HIV-1，闡明這種機(jī)制有助于加深對(duì)APOBEC家族抗病毒功能的理解.

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（責(zé)任編輯：郁慧，顧浩然）

收稿日期：2019-12-20

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（21778065;91753119）

作者簡(jiǎn)介：周冰涵（1995-），女，碩士研究生，主要從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的研究.E-mail： bin曲am_Z@outlook.com

通信作者：曹春陽(yáng)（1970-），男，研究員，主要從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的研究.E-mail： ccao@mail.sioc.ac.cn

引用格式：周冰涵，嚴(yán)小璇，藍(lán)文賢，等.胞嘧啶脫氨基酶APOBEC1研究進(jìn)展[J].上海師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2020，49（2）：234-244.