王歡 馬瓊 馬保安

摘要：骨質(zhì)疏松是一種多因素造成的慢性疾病，目前的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高原地區(qū)人群骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著高于平原地區(qū)，其可能的影響因素包括氧氣濃度、日照、性別、年齡、體重、飲食習(xí)慣及基礎(chǔ)疾病等，其中氧氣濃度對(duì)于骨代謝的影響最為顯著。骨代謝是由骨生成與骨吸收構(gòu)建的動(dòng)態(tài)平衡，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞起主要作用。本文就我國高原地區(qū)骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述，旨在明確高原環(huán)境下骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，為預(yù)防和治療高原骨質(zhì)疏松提供幫助。

關(guān)鍵詞：高原地區(qū);骨質(zhì)疏松;平原地區(qū);骨代謝;氧氣濃度

中圖分類號(hào)：R681 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.011

文章編號(hào)：1006-1959（2020）23-0034-04

Abstract：Osteoporosis is a kind of multiple factors of chronic disease， the epidemiological investigation found that the plateau area crowd incidence of osteoporosis was significantly higher than that of plains， possible influence factors including the oxygen concentration，sunshine， gender， age， weight， eating habits and basic diseases，the effect of oxygen concentration on bone metabolism was the most significant. Bone metabolism is a dynamic balance between bone formation and bone resorption. Bone marrow mesenchymal stem cells， osteoblasts and osteoclasts play a major role.This article reviews the relevant research progress of osteoporosis in plateau areas in China， aiming to clarify the mechanism of occurrence and development of osteoporosis in plateau environments， and provide help for the prevention and treatment of plateau osteoporosis.

Key words：Plateau area;Osteoporosis;Plain area;Bone metabolism;Oxygen concentration

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是一種常見的代謝性疾病，其典型的病理改變是全身骨量降低以及骨微結(jié)構(gòu)的退化和破壞，嚴(yán)重時(shí)易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生[1]。隨著人口老齡化進(jìn)展，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率逐年上升，尤其是最常見的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，也帶來了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究認(rèn)為，高原環(huán)境下人群更易發(fā)生骨質(zhì)疏松[2-7]，高原地理環(huán)境的主要特征有：低壓、低氧、寒冷、干燥、強(qiáng)風(fēng)、強(qiáng)紫外線、晝夜溫差大等，其中低氧對(duì)骨組織發(fā)生發(fā)展的影響最為重要[8]，缺氧會(huì)對(duì)骨組織代謝帶來很大影響，導(dǎo)致骨形成與骨吸收之間的平衡被打破，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的形成。本文就我國高原地區(qū)骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在探索高原環(huán)境下骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展機(jī)制，為預(yù)防和治療高原骨質(zhì)疏松提供幫助，以降低高原地區(qū)骨質(zhì)疏松發(fā)生率。

1我國高原地區(qū)骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)現(xiàn)況

我國中老年人群龐大，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為50歲以上人群的重要健康問題。然而高原地區(qū)因其特有的地理環(huán)境和氣候條件，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率較平原地區(qū)有顯著區(qū)別，引起了很多學(xué)者的關(guān)注。李澍[5]通過調(diào)查西寧地區(qū)老年健康人骨礦物含量正常值及骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)高原地區(qū)高危人群龐大。馬定千等[9]發(fā)現(xiàn)隨著海拔的升高，人群骨密度呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，骨折患者的骨密度降低尤為顯著。王琦等[7]通過測(cè)定生活在海拔3000米高原的藏族居民的跟骨定量超聲參數(shù)，發(fā)現(xiàn)高原藏族居民峰值骨量高，老年后骨量丟失迅速，發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性增加。高原地區(qū)因海拔高，氣候寒冷，低氣壓導(dǎo)致空氣含氧量比平原地區(qū)低，因此會(huì)對(duì)人體的骨質(zhì)產(chǎn)生一定影響[10]。李德春等[3]發(fā)現(xiàn)高原骨質(zhì)疏松人群骨密度降低的同時(shí)，血清HIF-1α、VEGF和TRACP-5水平明顯升高，可以看出機(jī)體對(duì)低氧產(chǎn)生適應(yīng)性改變。馬建文等[6]也發(fā)現(xiàn)中國高原地區(qū)老年男性退行性骨質(zhì)疏松患者氧化應(yīng)激相關(guān)因子和骨代謝指標(biāo)存在一定的相關(guān)性。傅晨等[11]對(duì)生活在海拔2800 m及1500 m的高原居民進(jìn)行大樣本骨密度測(cè)定，發(fā)現(xiàn)生活在海拔2800 m高原居民骨密度值顯著降低，其中年輕人（年齡<29歲）及在高原生活時(shí)間較短者（<5年）骨密度值降低尤為顯著。因此認(rèn)為高原居民骨密度值下降可能與低氧、消化系統(tǒng)功能差及營養(yǎng)不良有關(guān)。

另外，也有研究認(rèn)為高原環(huán)境未對(duì)骨質(zhì)疏松產(chǎn)生影響。如魏春梅等[12]研究發(fā)現(xiàn)不同海拔地區(qū)圍絕經(jīng)期婦女的骨密度無明顯差異，劉劍[13]的研究發(fā)現(xiàn)高原地區(qū)居民的骨密度反而要高于平原居民?？傊?，高原骨質(zhì)疏松的發(fā)生與高原氣候環(huán)境和生活方式有著密不可分的關(guān)系，大量研究認(rèn)為低氧是一個(gè)較為明顯的危險(xiǎn)因素。當(dāng)然，部分學(xué)者也發(fā)現(xiàn)高原地區(qū)人群骨密度升高，多考慮為適應(yīng)性、代償性改變，也說明高原骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展是多因素多條件共同作用的結(jié)果[14]。

2高原環(huán)境骨質(zhì)疏松的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療已成為一個(gè)多學(xué)科的、最活躍的課題之一。建立理想的骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型是發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展機(jī)制的必要途徑，也是治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)。通過對(duì)高原環(huán)境下動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究，不僅發(fā)現(xiàn)其與人群流行病學(xué)相似的結(jié)果，更是發(fā)現(xiàn)了骨代謝指標(biāo)及相關(guān)骨指標(biāo)的差異。

研究發(fā)現(xiàn)[4，15]，高原缺氧和因缺氧對(duì)機(jī)體巢功能的影響均可引起血清IL- 6、TNF-α含量升高和尿DPD排泄?jié)舛仍黾?，說明高原缺氧和缺氧對(duì)卵巢的影響均可引起骨代謝異常。高文魁等[16]通過觀察高原低氧環(huán)境下骨質(zhì)疏松模型的骨形成相關(guān)生化指標(biāo)變化，發(fā)現(xiàn)高原缺氧環(huán)境可引起骨代謝異常，并加速骨質(zhì)疏松發(fā)展的進(jìn)程。王德元等[17]通過觀察高原低氧環(huán)境下骨質(zhì)疏松大鼠模型的松質(zhì)骨密度、力學(xué)性能及骨小梁結(jié)構(gòu)變化等微觀骨指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)高原缺氧環(huán)境可引起骨代謝異常，并加速骨質(zhì)疏松發(fā)展的進(jìn)程。白孟海等[4]發(fā)現(xiàn)，高原低氧環(huán)境下骨皮質(zhì)變薄，骨髓腔擴(kuò)大，骨小梁分布稀疏、變細(xì)、出現(xiàn)斷裂現(xiàn)象，骨密度和生物力學(xué)性能明顯減低。多個(gè)研究通過模擬高原環(huán)境發(fā)現(xiàn)，低壓低氧環(huán)境對(duì)骨量、骨組織結(jié)構(gòu)和功能均有負(fù)面影響[18-21]。低氧環(huán)境不僅打破了骨代謝平衡，引發(fā)骨質(zhì)疏松，還會(huì)影響骨修復(fù)的效率，骨缺損情況下低氧環(huán)境可延緩骨痂重建[22，23]。另外，也有部分學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一定程度的低氧對(duì)骨組織有積極作用，可促進(jìn)骨組織的修復(fù)[20，21，24]。

總之，高原環(huán)境下動(dòng)物與人類的骨代謝存在很大的共性，可以很好地代替人類構(gòu)建高原環(huán)境下骨質(zhì)疏松的模型。目前不僅可以觀察高原低氧環(huán)境下骨質(zhì)疏松大鼠模型的骨代謝生化指標(biāo)，也可以觀察生物力學(xué)、micro-CT及各類組織染色手段對(duì)骨組織的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行量化分析，從而更好地對(duì)高原環(huán)境下骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展進(jìn)行多角度、多手段、多領(lǐng)域的分析，通過宏觀的觀察及微觀的比較，發(fā)現(xiàn)相關(guān)機(jī)制，為更好的預(yù)防和治療高原骨質(zhì)疏松提供有力的支持和幫助。

3高原環(huán)境骨質(zhì)疏松的體外實(shí)驗(yàn)

目前研究已經(jīng)初步證實(shí)了高原環(huán)境下骨質(zhì)疏松的存在及相關(guān)病理變化，但對(duì)于高原環(huán)境下骨質(zhì)疏松的具體發(fā)生機(jī)制尚未明確。

已有學(xué)者通過對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等骨代謝相關(guān)細(xì)胞的研究，試圖闡明其機(jī)制。骨代謝平衡是由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞共同維持的，其中骨髓微環(huán)境尤為重要[25]。骨組織的氧濃度是維持骨骼生長(zhǎng)的重要保證，低氧是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因子[26]。Utting JC等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在氧體積分?jǐn)?shù)為1%～2%的條件下破骨細(xì)胞數(shù)量是氧體積分?jǐn)?shù)為20%時(shí)的3倍，說明缺氧能強(qiáng)烈刺激人外周血單個(gè)核細(xì)形成破骨細(xì)胞，該研究發(fā)現(xiàn)，這些作用可能是由HIF-1α蛋白介導(dǎo)的。Knowles HJ等[26]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧是骨生物學(xué)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子，可以刺激破骨細(xì)胞從單核細(xì)胞前體分化，局部缺氧可通過HIF-1α控制VEGF的自分泌和旁分泌間接影響破骨細(xì)胞的形成[28，29]。Bozec A等[30]發(fā)現(xiàn)缺氧情況下破骨細(xì)胞的體積會(huì)增大，其與骨吸收增加密不可分?？傊?，破骨細(xì)胞大小和數(shù)量的增加是造成骨質(zhì)疏松的重要因素[31-33]。另外，Utting JC等[27]的研究還發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下破骨細(xì)胞的骨吸收功能也顯著上升。白孟海等[34]發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素6可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞的生成，并促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素1，從而加速破骨細(xì)胞的生成。而低氧條件下產(chǎn)生的白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1等細(xì)胞因子主要通過OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路增強(qiáng)破骨細(xì)胞的功能[35]。朱杰等[36]通過探究低氧狀態(tài)下骨細(xì)胞對(duì)破骨細(xì)胞形成的作用，發(fā)現(xiàn)低氧狀態(tài)下MLO-Y4可通過上調(diào)HIF-1α蛋白水平促進(jìn)RANKl的生成，進(jìn)而加速RAW264.7細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化。骨細(xì)胞對(duì)氧體積分?jǐn)?shù)尤為敏感，低氧誘導(dǎo)因子1常氧條件下通過泛素化或非泛素化途徑降解，而低氧環(huán)境可使其穩(wěn)定并發(fā)揮作用，通過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子耦聯(lián)調(diào)節(jié)骨代謝[37-39]，其中成骨細(xì)胞在低氧條件下產(chǎn)生的低氧誘導(dǎo)因子1 就是通過該途徑調(diào)節(jié)骨代謝[31]。研究發(fā)現(xiàn)[40]，不同氧體積分?jǐn)?shù)下，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子顯著增加，說明成骨細(xì)胞受低氧的影響主要通過HIF-1α/VEGF這一過程完成，并且HIF-1α和VEGF相互作用，共同影響成骨細(xì)胞。Terkhorn SP等[41，42]研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)因子可上調(diào)Osterix因子表達(dá)，刺激成骨細(xì)胞分化和成熟，還可促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，抑制骨小結(jié)形成。Genetos DC等[43]發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子可促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞和前成骨細(xì)胞增殖但卻抑制其分化。Genetos DC等[44]研究還發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)因子1可以誘導(dǎo)Gremlin和Noggin產(chǎn)生，拮抗骨形態(tài)發(fā)生的蛋白信號(hào)系統(tǒng)，抑制硬化蛋白的生成?？梢钥闯觯脱鯇?duì)成骨細(xì)胞數(shù)量和功能的影響是多途徑的。研究發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞HIF-1α缺失后，RANKL的mRNA表達(dá)增加，而vhl基因缺失的成骨細(xì)胞RANKL的mRNA表達(dá)降低，說明低氧誘導(dǎo)的HIF-1α對(duì)于成骨破骨細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)各細(xì)胞生長(zhǎng)增殖有顯著影響[45-48]。在低氧狀態(tài)下，成骨細(xì)胞表達(dá)OPG明顯受到抑制，而Rankl的表達(dá)量顯著提升。

4總結(jié)

維持骨穩(wěn)態(tài)最終要的兩種功能細(xì)胞是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，低氧環(huán)境是骨重建的不利因素，容易導(dǎo)致骨吸收的增加、愈合不良、骨組織密度減低及骨脆性增加等風(fēng)險(xiǎn)。主要機(jī)制在于低氧條件下成骨細(xì)胞數(shù)量和功能降低，而破骨細(xì)胞恰恰相反，兩者的變化打破了骨平衡穩(wěn)態(tài)，造成骨質(zhì)流失，從而成為骨質(zhì)疏松的不利因素。目前已經(jīng)明確的骨代謝通路包括BMP/Smads、Wnt/β-catenin 及OPG/RANKL/RANK，同時(shí)BMP/Smads通路和Wnt/β-catenin通路之間還存在著相互調(diào)節(jié)作用;但對(duì)于低氧條件下上述骨代謝通路如何發(fā)揮作用尚未完全明確，有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，從而明確高原環(huán)境下骨質(zhì)疏松的具體發(fā)生機(jī)制，以降低高原地區(qū)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wang CZ，Du GJ，Zhen Z，et al.Significant dose differences in donepezil purchased from the United States and Canada[J].Ann Intern Med，2011，155（4）：279-280.

[2]高書元，馬定千，楊成，等.高原地區(qū)漢藏之間骨質(zhì)疏松調(diào)查[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，1996（2）：76-77，82.

[3]李得春.高原地區(qū)老年男性骨質(zhì)疏松患者血清HIF-1α、HIF-2α、VEGF及骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性研究[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2015，21（11）：1328-1332.

[4]白孟海，葛寶豐，趙新平，等.高原對(duì)去勢(shì)大鼠骨密度、生物力學(xué)和骨組織學(xué)的影響及復(fù)方紅景天對(duì)其保護(hù)作用[J].西北國防醫(yī)學(xué)雜志，2006（6）：414-416.

[5]李澍.西寧地區(qū)老年骨質(zhì)疏松流行病學(xué)調(diào)查[J]中國老年學(xué)雜志，2006（7）：920-921.

[6]馬建文，李得春，張忠國，等.中國高原地區(qū)老年男性退行性骨質(zhì)疏松患者氧化應(yīng)激相關(guān)因子和骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性：非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)方案[J].中國組織工程研究，2017，21（32）：5103-5107.

[7]王琦，葛寶豐，劉興炎，等.高原藏族居民跟骨定量超聲測(cè)定分析[J].中國矯形外科雜志，2005（22）：45-47.

[8]焉威.高寒缺氧對(duì)骨質(zhì)疏松癥的影響的相關(guān)性研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2017，46（24）：3003-3005.

[9]馬定千，高書元，楊成.高原地區(qū)骨質(zhì)疏松癥的臨床研究[J].高原醫(yī)學(xué)雜志，1994（1）：28-32.

[10]祁繼良，蘇青青，賀穎英，等.不同海拔地區(qū)成年人群骨密度及身體成分和生活方式的研究[C]//第五屆中國多巴高原訓(xùn)練與健康國際研討會(huì)論文摘要集.2018.

[11]傅晨，劉興炎，葛寶豐，等.西北高原地區(qū)居民骨密度研究[J].中國骨傷，2002（4）：11-14.

[12]魏春梅，羅銀花，曹敏英，等.高海拔地區(qū)與平原地區(qū)圍絕經(jīng)婦女骨密度的對(duì)比觀察[J].高原醫(yī)學(xué)雜志，2009，19（3）：22-24.

[13]劉劍.中國高原與日本平原成年居民骨密度對(duì)比研究[D].青海師范大學(xué)，2017.

[14]白璧輝，謝興文，李鼎鵬，等.我國近5年來骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)研究現(xiàn)狀[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（2）：253-258.

[15]肖婷，鄧向群.C肽對(duì)2型糖尿病性骨質(zhì)疏松大鼠骨組織代謝及成骨能力的影響[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2020，20（8）：920-924.

[16]高文魁，白峰，王偉，等.高原低氧環(huán)境下骨質(zhì)疏松大鼠模型的骨代謝生化指標(biāo)觀察[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2011，17（11）：941-944.

[17]王德元，高文魁，白峰，等.高原去勢(shì)大鼠松質(zhì)骨的微觀結(jié)構(gòu)及力學(xué)性能變化的研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2011，5（19）：5619-5623.

[18]Bozzini C，Champin GM，Alippi RM，et al.Static biomechanics in bone from growing rats exposed chronically to simulated high altitudes[J].High Alt Med Biol，2013，14（4）：367-374.

[19]Bozzini C，Olivera MI，Huygens P，et al.Long-term exposure to hypobaric hypoxia in rat affects femur cross-sectional geometry and bone tissue material properties[J].Ann Anat，2009，191（2）：212-317.

[20]Guner I，Uzun DD，Yaman MO，et al.The effect of chronic long-term intermittent hypobaric hypoxia on bone mineral density in rats：role of nitric oxide[J].Biol Trace Elem Res，2013，154（2）：262-267.

[21]Lu C，Saless N，Wang X，et al.The role of oxygen during fracture healing[J].Bone，2013，52（1）：220-229.

[22]王偉.低壓低氧環(huán)境對(duì)正常骨及骨修復(fù)的影響及其轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析[D].第四軍醫(yī)大學(xué)，2017.

[23]陳永龍，雷明全，蘭英，等.高原環(huán)境對(duì)大鼠橈骨骨折愈合過程中TGF-β1表達(dá)的影響[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2003（1）：88-89，98.

[24]Durand M，Collombet JM，F(xiàn)rasca S，et al.In vivo hypobaric hypoxia performed during the remodeling process accelerates bone healing in mice[J].Stem Cells Transl Med，2014，3（8）：958-968.

[25]汪艷美，姚平.絕經(jīng)后女性2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者骨密度與C肽的關(guān)系[J].臨床內(nèi)科雜志，2019，36（11）：742-743.[26]Knowles HJ，Athanasou NA.Hypoxia-inducible factor is expressed in giant cell tumour of bone and mediates paracrine effects of hypoxia on monocyte-osteoclast differentiation via induction of VEGF[J].J Pathol，2008，215（1）：56-66.

[27]Utting JC，F(xiàn)lanagan AM，Brandao-Burch A，et al.Hypoxia stimulates osteoclast formation from human peripheral blood[J].Cell Biochem Funct，2010，28（5）：374-380.

[28]Vrtacnik P，Zupan J，Mlakar V，et al.Epigenetic enzymes influenced by oxidative stress and hypoxia mimetic in osteoblasts are differentially expressed in patients with osteoporosis and osteoarthritis[J].Sci Rep，2018，8（1）：16215.

[29]Li L，Qu Y，Jin X，et al.Protective effect of salidroside against bone loss via hypoxia-inducible factor-1α pathway-induced angiogenesis[J].Sci Rep，2016（6）：32131.

[30]Bozec A，Bakiri L，Hoebertz A，et al.Osteoclast size is controlled by Fra-2 through LIF/LIF-receptor signalling and hypoxia[J].Nature，2008，454（7201）：221-225.

[31]Yumol JL，Wakefield CB，Sacco SM，et al.Bone development in growing female mice fed calcium and vitamin D at lower levels than is present in the AIN-93G reference diet[J].Bone Rep，2018（8）：229-238.

[32]Wakefield CB，Yumol JL，Sacco SM，et al.Bone structure is largely unchanged in growing male CD-1 mice fed lower levels of vitamin D and calcium than in the AIN-93G diet[J].Bone Rep，2019（10）：100191.

[33]林紫微，楊菲，黃天一，等.芍藥苷干預(yù)成骨細(xì)胞凋亡抗骨質(zhì)疏松作用研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，35（4）：426-431.

[34]白孟海，葛寶豐，劉劍梅，等.紅景天對(duì)高原去勢(shì)大鼠骨質(zhì)疏松癥的血清IL-6、TNF-α和尿DPD影響[J].中國骨傷，2006（4）：221-222.

[35]Wan C，Shao J，Gilbert SR，et al.Role of HIF-1alpha in skeletal development[J].Ann N Y Acad Sci，2010（1192）：322-326.

[36]朱杰，唐燚，吳情，等.低氧狀態(tài)下骨細(xì)胞參與破骨細(xì)胞形成的作用機(jī)制研究[J].華西口腔醫(yī)學(xué)雜志，2019，37（5）：463-468.

[37]Morita M，Sato Y，Iwasaki R，et al.Selective Estrogen Receptor Modulators Suppress Hif1α Protein Accumulation in Mouse Osteoclasts[J].PLoS One，2016，11（11）： e0165922.

[38]Stegen S，Stockmans I，Moermans K，et al.Osteocytic oxygen sensing controls bone mass through epigenetic regulation of sclerostin[J].Nat Commun，2018，9（1）：2557.

[39]Hulley PA，Papadimitriou-Olivgeri I，Knowles HJ.Osteoblast-Osteoclast Coculture Amplifies Inhibitory Effects of FG-4592 on Human Osteoclastogenesis and Reduces Bone Resorption[J].JBMR Plus，2020，4（7）：e10370.

[40]Wagegg M，Gaber T，Lohanatha FL，et al.Hypoxia promotes osteogenesis but suppresses adipogenesis of human mesenchymal stromal cells in a hypoxia-inducible factor-1 dependent manner[J].PLoS One，2012，7（9）：e46483.

[41]Terkhorn SP，Bohensky J，Shapiro IM.Expression of HIF prolyl hydroxylase isozymes in growth plate chondrocytes：relationship between maturation and apoptotic sensitivity[J].J Cell Physiol，2007，210（1）：257-265.

[42]Morrison SJ，Spradling AC.Stem cells and niches：mechanisms that promote stem cell maintenance throughout life[J].Cell，2008，132（4）：598-611.

[43]Genetos DC，Rao RR，Vidal MA.Betacellulin inhibits osteogenic differentiation and stimulates proliferation through HIF-1alpha[J].Cell Tissue Res，2010，340（1）：81-89.

[44]Genetos DC，Toupadakis CA，Raheja LF，et al.Hypoxia decreases sclerostin expression and increases Wnt signaling in osteoblasts[J].J Cell Biochem，2010，110（2）：457-467.

[45]Taheem DK，Jell G，Gentleman E.Hypoxia Inducible Factor-1α in Osteochondral Tissue Engineering[J].Tissue Eng Part B Rev，2020，26（2）：105-115.

[46]Heo JH，Choi JH，Kim IR，et al.Combined Treatment with Low-Level Laser and rhBMP-2 Promotes Differentiation and Mineralization of Osteoblastic Cells under Hypoxic Stress[J].Tissue Eng Regen Med，2018，15（6）：793-801.

[47]Rios C，D'Ippolito G，Curtis KM，et al.Low Oxygen Modulates Multiple Signaling Pathways， Increasing Self-Renewal， While Decreasing Differentiation， Senescence， and Apoptosis in Stromal MIAMI Cells[J].Stem Cells Dev，2016，25（11）：848-860.

[48]Iyer S，Melendez-Suchi C，Han L，et al.Elevation of the unfolded protein response increases RANKL expression. FASEB Bioadv[J].2020，2（4）：207-218.

收稿日期：2020-08-10;修回日期：2020-08-18

編輯/錢洪飛