譚 蓓 錢家鳴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(100730)

消化系統(tǒng)是人體主要器官系統(tǒng)之一，諸多全身系統(tǒng)性疾病會直接或間接影響胃腸道和肝膽、胰腺，隨之產(chǎn)生相應(yīng)的結(jié)構(gòu)和功能改變。本文重點介紹自身免疫性疾病和腫瘤性疾病對胃腸道的影響。

一、自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)、導(dǎo)致自身組織損害引起的疾病，其中系統(tǒng)性自身免疫性疾病是由于抗原抗體復(fù)合物廣泛沉積而導(dǎo)致全身多器官損害，胃腸道受累在諸多此類疾病中較為突出，如結(jié)締組織病、系統(tǒng)性血管炎、脊柱關(guān)節(jié)病、自身炎癥性疾病等[1]。

1.結(jié)締組織病

①系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)：SLE可累及消化道各部位，其中食管受累表現(xiàn)為燒心、動力障礙所致的吞咽困難；胃受累表現(xiàn)為消化不良，長期服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)或糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致胃潰瘍發(fā)生，少部分SLE患者出現(xiàn)內(nèi)因子抗體，繼發(fā)維生素B12缺乏的惡性貧血[2-3]。腹痛或腹瀉在SLE患者中并不常見，活動性SLE患者可出現(xiàn)假性腸梗阻，小腸受累可引起蛋白丟失性腸病，蛋白丟失性腸病的發(fā)生與微血管和內(nèi)皮滲透性增加以及補體介導(dǎo)的血管損傷和血管炎有關(guān)[4]。此外，接受免疫抑制治療的SLE患者易合并感染，如巨細胞病毒、沙門菌、賈第鞭毛蟲感染等[5-6]。

約9.7%的SLE患者存在血管炎，主要是由免疫復(fù)合物沉積于血管壁，導(dǎo)致白細胞碎裂性血管炎，或因抗磷脂抗體引起血管內(nèi)血栓形成。臨床表現(xiàn)可從輕度腹痛到類似急腹癥表現(xiàn)，均于SLE全身病情活動時出現(xiàn)，并發(fā)癥包括胃腸道缺血、狹窄、出血甚至穿孔?？漳c和回腸節(jié)段性或多灶性受累，但因主要累及中、小血管，腸系膜血管造影可能為假陰性。內(nèi)鏡下表現(xiàn)為正常黏膜間缺血和深鑿樣潰瘍，活檢病理因僅能取到黏膜下層而多無陽性發(fā)現(xiàn)，大體病理可見小血管性動脈炎和靜脈炎，導(dǎo)致彌漫性同心纖維化、纖維蛋白樣壞死和血管內(nèi)血栓形成、炎性細胞浸潤。多數(shù)情況下糖皮質(zhì)激素治療有效，難治性病例需聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺。

②類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)：RA可累及消化道各部位，其中食管受累表現(xiàn)為食管動力下降和下食管括約肌壓力下降所致的胃食管反流；胃受累可表現(xiàn)為胃酸分泌減少，伴高胃泌素血癥、抗壁細胞抗體陽性、維生素B12缺乏等；小腸受累可繼發(fā)小腸細菌過度生長；結(jié)腸受累方面，RA與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生有一定相關(guān)性，但炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)相關(guān)外周關(guān)節(jié)病患者類風濕因子陰性，且不發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕變形[7]。此外，RA可引起中、小血管炎，小血管受累可致腸缺血、潰瘍、出血和疼痛，大血管受累可致腸梗阻、狹窄或穿孔，需予糖皮質(zhì)激素和(或)環(huán)磷酰胺治療。長期服用NSAIDs也可導(dǎo)致胃腸道損傷[8]。

③進行性系統(tǒng)性硬化病(progressive systemic sclerosis, PSS)：消化道受累在PSS患者中極為常見，可累及消化道任何部位，以食管受累最為明顯。臨床表現(xiàn)包括厭食、吞咽困難、早飽、腹脹、腹瀉、便秘、大便失禁等，可繼發(fā)營養(yǎng)不良、消化道排空延遲、小腸細菌過度生長等，消化道還可有毛細血管擴張樣改變[9-10]。通常，PSS患者首先出現(xiàn)消化道神經(jīng)系統(tǒng)受累，而后是肌肉萎縮，最終向纖維化進展，促動力藥僅在最初階段有效。大劑量質(zhì)子泵抑制劑可有效治療食管炎，甚至部分逆轉(zhuǎn)食管纖維化，但不能延緩食管動力障礙的進展。腸道動力障礙患者可出現(xiàn)假性腸梗阻，普蘆卡必利對部分患者有效，亦可采用奧曲肽聯(lián)合紅霉素治療。對于肛門受累致大便失禁者，生物反饋治療效果欠佳[10]。

④炎癥性肌病(inflammatory myopathy)：炎癥性肌病包括多肌炎、皮肌炎和包涵體肌炎。咽喉和上食管括約肌受累可致鼻腔反流、誤吸和吞咽困難；食管平滑肌受累可致食管低幅收縮、下食管括約肌壓力下降、食管排空延遲和胃食管反流。偶可引起嚴重而罕見的胃腸道血管病，發(fā)生血管擴張、潰瘍和腸穿孔[11-12]。治療方法包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白等，有效率報道不一。

2.系統(tǒng)性血管炎：系統(tǒng)性血管炎依據(jù)累及血管的大小而產(chǎn)生不同胃腸道表現(xiàn)。

①過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura, HSP)：HSP是一種由免疫復(fù)合物介導(dǎo)、引起小血管壞死的白細胞碎裂性血管炎。胃腸道受累可先于皮疹發(fā)生，表現(xiàn)為上腹絞痛、顯性或隱性消化道出血，空、回腸是最常見的受累部位，其次為十二指腸[13]。內(nèi)鏡下表現(xiàn)為瘀點、瘀斑、充血、糜爛和潰瘍，黏膜活檢可見IgA沉積和炎癥，黏膜下層活檢可能發(fā)現(xiàn)血管炎表現(xiàn)。部分患者可自發(fā)緩解，大多數(shù)患者需糖皮質(zhì)激素治療。少數(shù)患者可因回腸黏膜出血、水腫致回腸或回結(jié)腸套疊，大多數(shù)情況下能自發(fā)或經(jīng)空氣/造影劑灌腸松解，持續(xù)24 h不緩解者需考慮外科手術(shù)治療。

②白塞病(Behcet disease)：白塞病是一種多系統(tǒng)血管炎性疾病，大、中、小血管均可受累。累及小血管引起消化道黏膜潰瘍，大血管受累導(dǎo)致缺血和梗死，好發(fā)于回盲部，需與克羅恩病鑒別。患者腸道潰瘍通常較深大，內(nèi)鏡檢查需謹慎，警惕出血和穿孔風險。治療包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑如抗腫瘤壞死因子抗體。如行手術(shù)治療，術(shù)后仍存在吻合口復(fù)發(fā)風險，需繼續(xù)予藥物治療。

③嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)：EGPA主要累及中、小血管，按病程可分為前驅(qū)期、嗜酸性期和血管炎期，胃腸道受累主要發(fā)生于后兩期[14]。嗜酸性期可伴有外周嗜酸性粒細胞增多和胃腸道黏膜嗜酸性粒細胞浸潤，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、出血。血管炎期可引起潰瘍、穿孔，但罕有狹窄發(fā)生，腸黏膜下活檢或腸切除標本可見血管炎伴纖維蛋白樣壞死、嗜酸性粒細胞浸潤和(或)肉芽腫。糖皮質(zhì)激素治療的緩解率可達90%，難治性患者可聯(lián)用環(huán)磷酰胺、靜脈注射免疫球蛋白等[15]。

④肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with poly-angiitis, GPA)：GPA是一種累及中血管的壞死性血管炎，消化道大部分部位可受累?？谇皇芾郾憩F(xiàn)為口腔潰瘍、病理性牙齦增生所致的“草莓牙齦炎”；食管和胃受累可出現(xiàn)壞死性肉芽腫性炎，血管炎導(dǎo)致腸道潰瘍、缺血梗死、狹窄和穿孔。腸黏膜活檢因較表淺而可能無特異性表現(xiàn)，血管造影亦可能無異常發(fā)現(xiàn)。蛋白酶3特異性抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(proteinase 3-antineutrophil cytoplasmic antibody, PR3-ANCA)陽性對GPA有較高的特異性[16]。

⑤結(jié)節(jié)性多動脈炎(polyarteritis nodosa)：該病主要累及中動脈，消化道任何部位均可受累，小腸受累多見，可致腸道血供受損，輕者累及黏膜層和黏膜下層，繼發(fā)潰瘍、出血、缺血性改變，重者引起透壁性炎癥致消化道穿孔。血管造影通常不能確診，因為動脈瘤可能由于血栓形成而使檢查結(jié)果呈假陰性，但CT血管重建可檢出直徑3 mm以上的動脈瘤以及早期血管改變，如管壁增厚和鈣化。腸黏膜活檢由于較為表淺，對診斷益處不大，深挖活檢則可能增加穿孔風險。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑尤其是環(huán)磷酰胺治療可有效降低死亡率[17]。

3.脊柱關(guān)節(jié)?。簭娭毙约怪?ankylosing spondylitis)與IBD之間存在一定相關(guān)性，IBD患者可合并HLA-B27陽性的強直性脊柱炎。NSAIDs類藥物可減輕關(guān)節(jié)疼痛和僵硬，但可能加重IBD病情，糖皮質(zhì)激素對脊柱關(guān)節(jié)病療效欠佳且可致骨量流失。柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤可能有一定療效，重組人腫瘤壞死因子受體依那西普也有一定療效。

4.自身炎癥性疾?。杭易逍缘刂泻?familial Mediterranean fever, FMF)是一種常染色體隱性遺傳性疾病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的自限性發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和腹痛，與16號染色體MEFV基因相關(guān)。FMF患者的腹痛可類似急腹癥發(fā)作，包括腹部壓痛、反跳痛和肌緊張，腸鳴音減少，影像學(xué)可見氣液平面，伴有白細胞、紅細胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)升高。腹膜炎引起的富含纖維蛋白和中性粒細胞的滲出物可致腹腔粘連和小腸梗阻[18]。FMF需與IBD、血管炎和腸易激綜合征鑒別，消化道黏膜受累提示IBD，而FMF多無明確消化道黏膜病變，單藥秋水仙堿治療有效提示FMF。

二、腫瘤性疾病

腫瘤性疾病主要包括實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤，可通過直接轉(zhuǎn)移侵犯或副腫瘤綜合征(paraneo-plastic syndrome)間接影響消化系統(tǒng)。

1.實體瘤消化道轉(zhuǎn)移：實體瘤可經(jīng)血行、淋巴轉(zhuǎn)移或腹腔內(nèi)種植至胃腸道，臨床可表現(xiàn)為腹痛、貧血、消化道出血、梗阻和體質(zhì)量下降，腫塊樣轉(zhuǎn)移灶可引起潰瘍出血或腸套疊，腫瘤細胞黏膜下浸潤可致彌漫性腸壁增厚、僵硬，腫瘤破裂至腹腔可引起癌性腹水。乳腺癌最易出現(xiàn)胃腸道轉(zhuǎn)移，且類似含有印戒細胞、缺乏腺體成分的原發(fā)性胃腸道腫瘤，雌激素受體檢測有助于鑒別診斷。胃腸道轉(zhuǎn)移還可見于肺癌、食管癌、黑色素瘤等，部分胃腸道轉(zhuǎn)移可能發(fā)生于原發(fā)腫瘤出現(xiàn)數(shù)十年后，如黑色素瘤、乳腺癌、腎細胞癌轉(zhuǎn)移[19]。

2.血液系統(tǒng)惡性腫瘤：約10%的白血病患者存在消化系統(tǒng)表現(xiàn)，包括腹痛、出血、腹瀉等，多由白血病細胞浸潤腸壁、免疫缺陷、凝血功能異常和化療所引起[20]。其中，食管受累可表現(xiàn)為白血病細胞浸潤引起的糜爛、潰瘍，或念珠菌、巨細胞病毒等引起的感染性食管炎，或化療引起的食管黏膜炎。腸道受累好發(fā)于淋巴組織豐富的末段回腸或闌尾，可表現(xiàn)為潰瘍或結(jié)節(jié)樣病變。中性粒細胞減少性小腸結(jié)腸炎或盲腸炎累及末段回腸-盲腸-升結(jié)腸，好發(fā)于急性粒細胞白血病起病、復(fù)發(fā)或化療后，可引起發(fā)熱、右下腹痛、出血或菌血癥，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腸壁增厚大于10 mm為預(yù)后不良因素[21-22]。免疫缺陷可致粒細胞缺乏伴細菌入侵，凝血功能缺陷可引起腸壁內(nèi)血腫和出血壞死。

3.副腫瘤綜合征：副腫瘤性胃腸道動力異常(paraneoplastic gastrointestinal dysmotility)可表現(xiàn)為假性賁門失弛緩、胃輕癱或假性腸梗阻，多見于小細胞肺癌患者，也可見于乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、腎癌、睪丸癌、卵巢癌、胰腺癌等，消化道癥狀可早于腫瘤診斷數(shù)周甚至數(shù)月出現(xiàn)[23]。副腫瘤綜合征最常見的自身抗體是1型抗神經(jīng)元核抗體，又稱抗Hu抗體，該抗體可誘導(dǎo)腸肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元凋亡[24]。促動力藥、止吐藥和瀉藥作用有限，甚至化療后腫瘤縮小也不能緩解副腫瘤性胃腸道癥狀。

三、結(jié)語

綜上所述，在全身系統(tǒng)性疾病中，自身免疫性疾病如結(jié)締組織病、系統(tǒng)性血管炎、脊柱關(guān)節(jié)病、自身炎癥性疾病等以及腫瘤性疾病(包括實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤)均可直接或間接影響消化系統(tǒng)，尤其是胃腸道。因此，當臨床醫(yī)師面對消化道癥狀時，不僅需考慮各種消化系統(tǒng)疾病，還需考慮全身系統(tǒng)性疾病胃腸道受累可能，以提高臨床診治水平。