姚嘉良，田建輝

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)2019級博士研究生(上海 200032)；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科(上海 200032)；3.上海市中醫(yī)藥研究院中醫(yī)腫瘤研究所(上海 200032)

腫瘤相關(guān)性失眠(Cancer related insomnia,CRI)，是腫瘤患者的常見并發(fā)癥之一，發(fā)病率在35%到70%之間[1]。失眠會導(dǎo)致腫瘤患者的心理神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡，影響腫瘤病情及療效?！笆掣蕦嫲?，志于職事”，飲食睡眠正常是人體生活質(zhì)量的重要影響因素。隨著早期臨床診斷水平提高和癌癥綜合治療手段的快速發(fā)展，癌癥存活者的人數(shù)保持持續(xù)上升態(tài)勢，據(jù)統(tǒng)計2018年全球癌癥確診后5年內(nèi)的存活人數(shù)約4380萬，因此有效改善腫瘤患者的睡眠障礙，對提高幸存腫瘤患者的生存質(zhì)量具有深遠(yuǎn)意義[2]。當(dāng)前腫瘤的防治注重于消瘤之“形”，而常忽略患瘤之人的失眠、抑郁等“神”不安[3]?！痘茨献印ぬ┳逵?xùn)》曰：“太上養(yǎng)神，其次養(yǎng)形”，田建輝師從國醫(yī)大師劉嘉湘先生，傳承發(fā)展“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想體系，重視調(diào)神治癌的理論及臨床研究，主張臨床綜合運用“形神并調(diào)”方法治療腫瘤相關(guān)性失眠[4]。

1 腫瘤相關(guān)性失眠的研究現(xiàn)狀

CRI是腫瘤患者伴發(fā)的一種以入睡困難，和(或)睡眠保持障礙的主觀體驗，常會影響患者的日間功能[5]。目前CRI常以鎮(zhèn)靜催眠類藥物對癥治療，缺乏統(tǒng)一的診療指南。

1.1 CRI的流行病學(xué)現(xiàn)狀 腫瘤相關(guān)性失眠是幸存腫瘤患者的第二大常見癥狀，病程常遷延不愈，且不同腫瘤類型的患者發(fā)病率不同[6]。肺癌患者的CRI發(fā)病率最高，女性腫瘤患者的發(fā)病率是男性的2倍，新近診療的癌癥患者伴有CRI的發(fā)病率約為30%到50%的，而腫瘤診療2～5年的CRI發(fā)病率仍居高不下，約為23%～44%[6]。CRI不僅影響腫瘤患者的療效及生存質(zhì)量，還會影響患者的心理健康，常與焦慮、抑郁等精神疾病并發(fā)，與焦慮和抑郁的并發(fā)率分別高達(dá)49%和53%[7]。

1.2 腫瘤相關(guān)性失眠的病因及診斷方法 CRI的主要病因可分為：軀體不適因素；精神心理因素；年齡因素；生活習(xí)慣因素等[8]。具體病因可分為易感因素、誘發(fā)因素及持續(xù)影響因素。國際上尚缺乏統(tǒng)一的CRI診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前可根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)會睡眠障礙國際分類第2版(ICSD-2)制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，主要為：①入睡困難，入睡時間大于30 min；②睡眠維持時間短，夜間覺醒次數(shù)大于2次或凌晨早醒；③睡眠質(zhì)量下降，伴有日間功能障礙(如乏力、嗜睡等)；④總睡眠時間少于6 h。 CRI的主要檢查方法包括：失眠嚴(yán)重度指數(shù)(ISI)，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)及睡眠日志等評估量表，結(jié)合多導(dǎo)睡眠監(jiān)測、體動儀以及相關(guān)睡眠監(jiān)測軟件。

2 腫瘤相關(guān)性失眠的病機及發(fā)病機制

根據(jù)CRI的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)的“不寐”，西醫(yī)學(xué)的睡眠障礙。

2.1 神不安是腫瘤相關(guān)性失眠的主要病機 《靈樞·口問篇》云：“陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡，而陽氣盛，則寤矣?！薄毒霸廊珪げ幻隆罚骸吧w寐本乎陰，神其主也，神安則寐，神不安者則不寐。”腫瘤相關(guān)性失眠，屬于中醫(yī)“不寐”，病機主要為陽盛陰虛，陰陽失交，導(dǎo)致神機紊亂。人體睡眠 CRI的病位主要在于心，常涉及肝、脾、腎、膽等臟腑。人之寤寐主要受心神的控制，神的功能正常有賴于氣血陰陽的正常運轉(zhuǎn)[10]。腫瘤相關(guān)性失眠，常因癌毒侵襲人體，正邪交爭，導(dǎo)致機體氣血陰陽失和，心神紊亂，或為氣滯、血瘀、痰濕、癌毒等病理產(chǎn)物擾亂心神，或氣血陰陽等虛衰不能濡養(yǎng)心神。

2.2 HPA軸失衡是CRI的主要發(fā)病機制 CRI主要發(fā)病機制可能是下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)過度活躍，引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，影響晝夜節(jié)律和正常睡眠[11]。控制晝夜節(jié)律的關(guān)鍵生物學(xué)調(diào)節(jié)器是下丘腦視交叉上核(SCN)，SCN通過影響多種神經(jīng)遞質(zhì)及內(nèi)分泌激素調(diào)控晝夜節(jié)律及神經(jīng)興奮-抑制平衡[12]，二者共同控制睡眠壓力系統(tǒng)以產(chǎn)生一個整體的睡眠壓力，當(dāng)控制睡眠壓力系統(tǒng)受到人體內(nèi)在穩(wěn)態(tài)需求和外部環(huán)境因素的影響失衡則會產(chǎn)生失眠或嗜睡等睡眠障礙。腫瘤疾病可以導(dǎo)致多巴胺、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺、組胺等[13]神經(jīng)遞質(zhì)與內(nèi)分泌激素水平紊亂，影響睡眠與覺醒中樞，導(dǎo)致失眠與腫瘤疾病進展。

3 形神并調(diào)的CRI防治體系

CRI的病機主要是正虛伏毒，心神不安，治療原則為扶正治癌，安寐調(diào)神。CRI的具體治療，注意形神并調(diào)，在治療腫瘤疾病的同時注重神機的調(diào)護[14-15]。CRI的治療主要包括藥物療法和非藥物療法[16]，具體分為以下6種。

3.1 認(rèn)知行為療法(CBT-I) 失眠的認(rèn)知行為療法(CBT-I)是美國睡眠醫(yī)學(xué)會推薦的失眠的首選療法[16]，通過減少與睡眠相關(guān)的生理和認(rèn)知喚醒，恢復(fù)正常睡眠功能。CBT-I包括：睡眠刺激、睡眠限制、認(rèn)知治療和放松訓(xùn)練。睡眠刺激適宜伴有嚴(yán)重入睡困難的CRI患者，要求患者至困倦時方可上床休息，否則起床于其他房間活動，從而重建臥室-床-睡眠之間的關(guān)系。睡眠限制，主要適用于夜間易醒難以入睡的CRI患者，評估每晚平均睡眠時間，從而限定入睡及起床時間，并禁止午睡。

3.2 藥石治療

3.2.1 中醫(yī)臟腑辨治，兼顧調(diào)神用藥：《靈樞·邪客》曰:“心者，五臟六腑之大主，精神之所舍也，心傷則神去,神去則死矣”。CRI辨病屬于“不寐”，臨床治療既要重視正虛癌毒的治療，同時要兼顧心神紊亂，形神失調(diào)的辨治。CRI首辨病性虛實，再辨病變臟腑及病理因素，總體治則為補虛瀉實，調(diào)和陰陽，形神兼顧。通過不同治法，最終恢復(fù)陰陽平衡，形神調(diào)和。CRI的辨證分型，主要為心火亢盛，肝郁化火，痰熱內(nèi)擾，胃氣不和，心脾兩虛，陰虛火旺，心膽氣虛等。通過辨證選方，重鎮(zhèn)安神或養(yǎng)心安神[5]，同時注重扶正治癌，酌選“神”藥，選用清心安神的蓮子心、丹參、百合，健脾安神的茯苓，寧心安神的三七、山茱萸，養(yǎng)心安神的刺五加，養(yǎng)血安神的龍眼肉，開竅寧神的石菖蒲，鎮(zhèn)心安神的朱砂、磁石、龍骨、牡蠣、珍珠母，養(yǎng)心安神的酸棗仁、柏子仁、遠(yuǎn)志、合歡花、首烏藤、靈芝等。

3.2.2 現(xiàn)代鎮(zhèn)靜催眠藥物治療：腫瘤相關(guān)性失眠的藥物治療主要分為三類：鎮(zhèn)靜催眠藥、具有催眠效果的抗抑郁藥，褪黑素受體激動劑[17]。鎮(zhèn)靜催眠藥物主要指苯二氮卓類受體激動劑(BZRA)，包括艾司唑侖、阿普唑侖、氯硝西泮等，是臨床治療失眠的常規(guī)用藥。腫瘤患者常合并不同程度的心理障礙，臨床單純鎮(zhèn)靜催眠藥物治療效果不佳者，可以選用具有催眠效果的抗抑郁藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥物阿米替林，5-羥色胺和去加腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的文拉法辛和度洛西汀，以及其他抗抑郁藥物：米氮平、曲唑酮等，均能不同程度的縮短睡眠潛伏期，減少睡眠中覺醒次數(shù)，增加睡眠時間，提高睡眠效率。褪黑素是主要的非處方催眠藥[18]，能夠與腫瘤上的MT1和MT2受體結(jié)合，抑制腫瘤對亞油酸和絲裂原信號的攝取，從而增加患者的總睡眠時間和睡眠維持程度。

3.3 守神順時以調(diào)神 《靈樞·本神》篇曰：“順?biāo)臅r而適寒暑，和喜怒而安居處，節(jié)陰陽而調(diào)剛?cè)帷?。守神順時調(diào)神，當(dāng)因時之序，因人而異。CRI患者由于各種因素導(dǎo)致晝夜節(jié)律失衡，應(yīng)當(dāng)順應(yīng)四時變化，合理安排睡眠活動時間；同時注意不同調(diào)神方法藥物的時間選擇?！端貑枴に臅r調(diào)神大論》曰：“春三月……夜臥早起……以使志生；夏三月……夜臥早起……使志無怒；秋三月……早臥早起……使志安寧；冬三月……早臥晚起……使志若伏若匿?！?CRI患者春夏季應(yīng)順應(yīng)陰消陽長的趨勢，晚睡早起，秋冬季順應(yīng)陽消陰長的趨勢，秋季早睡早起，冬季早睡晚起，順應(yīng)四時變化調(diào)節(jié)睡眠周期養(yǎng)神安神，保持神志暢通，形神調(diào)和。

3.4 導(dǎo)引運動調(diào)神 《素問·生氣通天論》：“骨正筋柔，氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精?！边m當(dāng)?shù)倪\動可以放松肌肉，提高腫瘤患者的免疫功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌水平，瑜伽，氣功，八段錦，太極拳[19]等運動肌肉放松訓(xùn)練，可以減少CRI患者的平均睡眠潛伏期。運動療法能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因子，使大腦專一集中意念，形神協(xié)調(diào)，從而使中樞內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡穩(wěn)定，改善睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量。

3.5 針灸推拿調(diào)神 《針灸甲乙經(jīng)》云：“凡刺之要，必先本于神”。針刺推拿可以調(diào)節(jié)CRI患者的中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡狀態(tài)來改善患者的睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量[20]。張錫純曰：“蓋神明之體藏于腦，神明之用發(fā)于心也?！币陨裾{(diào)神，酌選神穴，辨證選取內(nèi)關(guān)、神闕、神門、百會、四神聰、神庭、本神等穴調(diào)元神、定心神、安腦神。推拿可使用一指禪推神門、神封、神藏，或選用抓痧調(diào)神法推拿法[21]，頭部掃散、拿五經(jīng)、點按風(fēng)池穴等，調(diào)暢臟腑氣機，養(yǎng)神安神助眠。

3.6 心理疏導(dǎo) 《靈樞·師傳》云：“人之情，莫不惡死而樂生，告之以其敗，語之以其善，導(dǎo)之以其所便，開之以其所苦，雖有無道之人，惡有不聽者乎？”CRI患者常并發(fā)抑郁、焦慮等心理障礙，二者常相互影響。正念干預(yù)與積極的心理疏導(dǎo)[22]，可以降低5-HT、BDNF、DA等與睡眠相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)心理-神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫軸，改善失眠癥狀。使用失眠診斷評估量表的同時，結(jié)合漢密爾頓抑郁量表、漢密爾頓焦慮量表及生活質(zhì)量量表綜合合評估CRI，采用節(jié)制法、疏泄法、轉(zhuǎn)移法等心理療法綜合治療腫瘤相關(guān)性失眠。

4 形神并調(diào)治療CRI的展望

《類經(jīng)·藏象類·十四》言：“夫精全則氣全，氣全則神全，未有形氣衰而神能旺者，亦未有神既散而形獨存者，故曰失神者死，得神者生?！?人一生中三分之一的時間在睡眠，睡眠對于人體人體記憶過程、維持神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)等生物功能至關(guān)重要，有失眠的人患癌癥的風(fēng)險增加了24%[23]，但對CRI的重視度卻嚴(yán)重不足。因此，腫瘤相關(guān)性失眠的治療，既要重視消除實體腫瘤之“形”以及腫瘤患者身體之“形”，同時還要注意調(diào)理患瘤之人情志心理之“神”以及整體功能狀態(tài)之“神”。

目前CRI缺乏專業(yè)的診療指南，具體作用機制仍未明晰，合理有效的診療方案有待探索。下一步應(yīng)提高CRI的重視程度，系統(tǒng)研究CRI的發(fā)病機制，探索不同腫瘤伴發(fā)不同類型失眠的治療方法，制訂專業(yè)的診療方案。結(jié)合互聯(lián)網(wǎng)“+”模式，開展多中心、線上線下級聯(lián)互動，全方位動態(tài)治療腫瘤相關(guān)性失眠。