張莎 伍楊 黃新苗 秦永文 趙仙先 白元

2001年，左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage closure，LAAC）在臨床上首次應(yīng)用于非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者的卒中預(yù)防［1］。經(jīng)過(guò)近二十年的積累與發(fā)展，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和臨床注冊(cè)研究的結(jié)果均證實(shí)，LAAC可以明顯降低NVAF患者缺血性卒中的發(fā)生［2-4］。既往研究均證實(shí)，LAAC后血栓栓塞事件的發(fā)生率低于基于CHA2DS2-VASc評(píng)分預(yù)測(cè)的數(shù)值［2，4-5］。此外NVAF患者在接受LAAC后，仍有少部分患者會(huì)發(fā)生缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）或者系統(tǒng)性栓塞事件。LAAC后缺血性卒中的發(fā)生包括圍術(shù)期（≤7 d）和隨訪期（＞7 d）兩個(gè)階段。本文主要對(duì)隨訪期間再發(fā)缺血性卒中的現(xiàn)狀、卒中的原因、預(yù)防措施進(jìn)行綜述。

1 LAAC 后再發(fā)缺血性卒中的現(xiàn)狀

Watchman封堵器是目前應(yīng)用最廣泛的左心耳封堵器，LAAC后缺血性卒中的年發(fā)生率為1.13%～2.16%［3，6-9］。PROTECTAF研究中共納入了408例置入Watchman封堵器的患者，在18個(gè)月的隨訪中，共發(fā)生缺血性卒中15例（2.16%），系統(tǒng)性檢查2例（0.28%）［6］；LAAC后2.3年隨訪發(fā)生缺血性卒中19例（1.85%），系統(tǒng)性檢查3例（0.29%）［7］；至術(shù)后3.8年隨訪發(fā)生缺血性卒中24例（1.39%），系統(tǒng)性檢查3例（0.17%）［8］；當(dāng)隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至5年發(fā)生缺血性卒中24例（1.35%），系統(tǒng)性檢查3例（0.16%）［3］。PREVAIL研究隨訪18個(gè)月時(shí)，Watchman置入組252例患者中發(fā)生缺血性卒中5例（1.98%），系統(tǒng)性檢查1例（0.40%）［9］；至術(shù)后5年隨訪發(fā)生缺血性卒中17例（1.68%），系統(tǒng)性檢查1例（0.09%）［3］。結(jié)果表明：隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，卒中的年發(fā)生率逐漸降低。Ewolution研究的1年結(jié)果顯示，在1005例患者中，共隨訪到缺血性卒中15例（1.13%），TIA或系統(tǒng)性栓塞5例［10］；當(dāng)隨訪至2年時(shí)，發(fā)生缺血性卒中22例（1.3%），其中TIA 23例，系統(tǒng)性檢查1例［2］。在Ewolution研究中，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，卒中的年發(fā)生率沒(méi)有明顯的降低?？赡艿挠绊懸蛩匕ǎ海?）納入了大量既往有缺血性卒中/TIA（年發(fā)生率為311/1005）或者出血性卒中病史（年發(fā)生率為153/1005）的患者；（2）隨訪時(shí)間短。

LAAC后血栓栓塞事件可發(fā)生于任何時(shí)期，多發(fā)生于停用雙聯(lián)抗血小板治療后。2005年公布的PLAATO多中心結(jié)果中，2例缺血性卒中分別發(fā)生于術(shù)后173 d和215 d［11］。PLAATO 5年隨訪結(jié)果顯示，5例患者發(fā)生缺血性卒中，最早發(fā)生于術(shù)后216 d，最晚是術(shù)后4年余；3例患者出現(xiàn)輕型卒中，最早是術(shù)后255 d，最晚是術(shù)后2年余［12］。在2007年公布的Watchman國(guó)際多中心Pilot研究2年隨訪結(jié)果中，共隨訪到TIA 2例，分別發(fā)生在術(shù)后4個(gè)月、6個(gè)月［13］。ACP的多中心注冊(cè)研究，在13個(gè)月隨訪過(guò)程中，共觀察到缺血性卒中9例，TIA 9例；其中位發(fā)生時(shí)間為420 d（最早發(fā)生于術(shù)后29 d，最晚發(fā)生于術(shù)后1110 d）；血栓栓塞事件發(fā)生時(shí)，88.9%（16/18）患者正在服用單聯(lián)抗血小板方案［14］。

2 LAAC 后再發(fā)缺血性卒中的原因分析

既往研究表明，NVAF所致的卒中具有高致死性、高致殘性、高復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)［15］。而LAAC后的卒中多數(shù)為輕型卒中或TIA，或者非致殘性卒中［2，8，14，16］。據(jù)報(bào)道，與華法林不同，LAAC后缺血性卒中，以非致殘性為主（出院時(shí)、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后12個(gè)月，致殘性缺血性卒中占所有缺血性卒中的比例分別是37.5%、20.8%、12.5%）［16］。據(jù)Freixa等［14］的研究，LAAC后致殘性卒中占19%。這從另一個(gè)側(cè)面表明LAAC在預(yù)防致殘性缺血性卒中方面的有效性，即封堵器可以避免左心耳內(nèi)大塊血栓脫落引發(fā)大面積卒中。在目前的文獻(xiàn)報(bào)道中，大多數(shù)研究未對(duì)LAAC后缺血性卒中的原因做出進(jìn)一步的分析和說(shuō)明。

在Ewolution 2年的隨訪中，35例患者出現(xiàn)46例血栓栓塞事件，在第1次血栓栓塞事件發(fā)生時(shí)，其抗栓方案的構(gòu)成包括：17%抗凝、26%雙抗、43%單抗、14%未服用任何抗栓藥物。隨后，43%的患者予加強(qiáng)抗凝或者增加抗血小板藥物，48%的患者維持原有的抗栓方案，9%的患者停用所有抗栓藥物。此后隨訪中，9例患者再發(fā)血栓栓塞事件，甚至有2例患者LAAC后發(fā)生3次血栓栓塞事件［2］。進(jìn)一步的分析表明：LAAC后血栓栓塞事件與抗栓方案之間沒(méi)有明確的相關(guān)性［2，14］。

2018年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于LAAC后封堵器相關(guān)血栓（devicerelated thrombus，DRT）的多中心回顧性研究中，平均隨訪13個(gè)月，共隨訪發(fā)生26例DRT，其中有4例發(fā)生缺血性卒中，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析認(rèn)為DRT是LAAC后患者發(fā)生卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17］。Dukkipati等［18］的研究，在7159例患者的隨訪中，共檢出65例DRT，合并和不合并DRT的患者，其血栓栓塞的年發(fā)生率分別為7.46%、1.78%（P＜0.001）。但更多的研究認(rèn)為，DRT與LAAC之間沒(méi)有直接的聯(lián)系［2，9，19］。其中，Bai等［19］一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)4年的臨床研究中，LAAC后共隨訪到14例DRT，均未發(fā)生血栓栓塞事件?？赡艿脑?yàn)椋海?）LAAC后DRT及缺血性卒中的發(fā)生率低；（2）患者發(fā)生缺血性卒中時(shí)，沒(méi)有及時(shí)進(jìn)行左心耳影像學(xué)檢查。

NVAF患者發(fā)生的缺血性卒中通常被認(rèn)為與NVAF引起的左心耳血栓脫落有關(guān)。據(jù)Hart等［20］報(bào)道，僅2/3 NVAF患者發(fā)生的缺血性卒中是心原性。Chang等［21］的研究也表明，大約1/4的NVAF患者發(fā)生的缺血性卒中與重度的頸動(dòng)脈狹窄相關(guān)。2016年韓國(guó)的一項(xiàng)多中心研究共納入96例接受LAAC的患者，在21.9個(gè)月的隨訪過(guò)程中，3例患者出現(xiàn)輕型卒中，1例TIA；頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）＋磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)1例患者存在顱內(nèi)血管狹窄［22］。一項(xiàng)大型臨床研究，納入了1420例非瓣膜性心房顫動(dòng)的患者，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖共檢出87例心內(nèi)血栓。87例患者均存在左心耳血栓，其中1例合并左心房血栓，3例合并右心房血栓［23］。此外，對(duì)于合并心肌梗死的室壁瘤患者可出現(xiàn)左心室血栓，血栓脫落亦可引起缺血性卒中。綜上所述，自身腦血管硬化狹窄或非左心耳來(lái)源的血栓脫落也可能是LAAC后缺血性卒中的重要原因。

對(duì)于LAAC后再發(fā)卒中是否與封堵器周?chē)鷼堄嗦╬eridevice leak，PDL）相關(guān)，大部分文獻(xiàn)未做進(jìn)一步的探究。外科數(shù)據(jù)表明，左心耳結(jié)扎術(shù)后的殘余分流會(huì)增加左心耳血栓形成及血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)［24-25］。可能的機(jī)制是，PDL會(huì)導(dǎo)致封堵器周?chē)和牧鳎黾友ㄐ纬傻娘L(fēng)險(xiǎn)［26］。Bai等［19］也發(fā)現(xiàn)，LAAC后PDL是DRT形成的影響因素。據(jù)此，推測(cè)LAAC后PDL可能通過(guò)促進(jìn)形成DRT而增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)；此外，也不排除LAAC后，左心耳內(nèi)的血栓脫落通過(guò)PDL進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)而引發(fā)血栓栓塞的可能。PROTECT-AF研究的一個(gè)亞組分析顯示，LAAC后45 d、6個(gè)月、12個(gè)月，任何程度的PDL的發(fā)生率分別為40.9%、33.8%、32.1%。其中，輕度（1 mm）、中度（1～3 mm）及重度（≥3 mm）PDL分別占7.7%、59.9%、32.4%。不同程度的PDL患者發(fā)生缺血性卒中、系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)與PDL患者均沒(méi)有明顯的差異［27］。無(wú)論置入何種類(lèi)型的左心耳封堵器，幾乎所有的研究都認(rèn)為PDL并不增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)［27-28］?？赡艿脑颍海?）LAAC后卒中的發(fā)生率低；（2）LAAC后患者發(fā)生缺血性卒中時(shí)，沒(méi)有及時(shí)進(jìn)行左心耳影像學(xué)檢查；（3）檢出PDL后，患者會(huì)延長(zhǎng)抗凝時(shí)間；（4）PDL會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而縮小，甚至消失［27］；與三維TEE或左心房CT血管造影相比，LAAC后常規(guī)二維TEE隨訪，會(huì)漏診或者低估PDL的嚴(yán)重程度［29］。

3 減少LAAC 后再發(fā)缺血性卒中的預(yù)防措施

預(yù)防LAAC后DRT形成，可能是預(yù)防LAAC后再發(fā)缺血性卒中的重要方面。據(jù)報(bào)道，高齡、既往TIA或缺血性卒中、持續(xù)性心房顫動(dòng)、血管性疾病、左心耳內(nèi)徑增寬、左心室射血分?jǐn)?shù)降低、左心房容積顯著增大、CHADS2或CHA2DS2-VASc評(píng)分高、左心耳自發(fā)顯影現(xiàn)象、封堵器置入過(guò)深、大尺寸的封堵器、PDL、術(shù)后不規(guī)范服用抗栓藥物均是DRT預(yù)測(cè)因子［18，30］。LAAC后雙聯(lián)抗血小板、口服抗凝藥物是DRT的保護(hù)因素［17-18］。因此，術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估，盡量避開(kāi)DRT高風(fēng)險(xiǎn)的患者；術(shù)中，盡量避免封堵器置入位置過(guò)深；術(shù)后，應(yīng)制定個(gè)體化的抗栓策略，針對(duì)DRT高風(fēng)險(xiǎn)而出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者，應(yīng)延長(zhǎng)抗栓時(shí)程；在低出血風(fēng)險(xiǎn)的人群中，LAAC后盡量選擇口服抗凝藥物或雙聯(lián)抗血小板治療。

減少LAAC后PDL的發(fā)生可能是預(yù)防再發(fā)缺血性卒中的另一方面。目前指南和臨床研究推薦將術(shù)前左心耳CT三維重建、TEE多角度測(cè)量以及術(shù)中優(yōu)質(zhì)的左心耳造影三者結(jié)合，綜合評(píng)估左心耳形態(tài)、開(kāi)口內(nèi)徑等，選擇合適的封堵器類(lèi)型及尺寸。根據(jù)Rapheal等［31］的報(bào)道，當(dāng)Watchman封堵器直徑比左心耳口部最大直徑大20%或更多時(shí)，PDL的發(fā)生率降低。對(duì)于形態(tài)偏小的左心耳，建議選用比Amulet器械商推薦尺寸更大的封堵器，以達(dá)到更好的封堵效果［32］。對(duì)于LAAC后出現(xiàn)DRT、PDL（≥5 mm）并發(fā)癥的患者，如果能夠耐受，可延長(zhǎng)抗凝時(shí)間［28，31］。

隨著年齡的增加，NVAF的發(fā)病率也逐漸升高。而高齡患者往往合并其他心腦血管病的危險(xiǎn)因素，只依靠LAAC無(wú)法徹底避免卒中的發(fā)生。因此，除了篩選合適的患者、優(yōu)化LAAC手術(shù)操作和術(shù)后管理之外，還必須對(duì)NVAF患者進(jìn)行全面評(píng)估，綜合管理各種危險(xiǎn)因素，如血壓、血脂、血糖等。此外，對(duì)于合并重度頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者，在預(yù)防左心耳血栓脫落引發(fā)的心原性卒中外，還應(yīng)該關(guān)注大動(dòng)脈粥樣硬化的治療，例如腦血管外科介入治療，才能更有效地降低NVAF患者LAAC后缺血性卒中的發(fā)生。

綜上所述，LAAC后缺血性卒中的發(fā)生率較低，且絕大多數(shù)為輕型卒中或TIA。其可發(fā)生于LAAC后的不同時(shí)期，其發(fā)生可能與DRT或患者本身存在的腦血管病變有關(guān)。此外，PDL亦有可能增加LAAC后缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。因此，預(yù)防DRT、PDL的形成及綜合管理NVAF患者其他卒中危險(xiǎn)因素，對(duì)LAAC后缺血性卒中的發(fā)生尤為重要。目前，LAAC已經(jīng)越來(lái)越多地應(yīng)用于NVAF患者缺血性卒中的預(yù)防，進(jìn)一步探尋其中的規(guī)律具有重要的臨床意義。