何 媛， 蔡 慧， 趙洪波， 傅忠星， 杜 琰*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究室，上海 200011 2.海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院普通外科，上海 200433 3.寧國(guó)百立德生物科技有限公司，安徽 242300

蛋白質(zhì)的精氨酸甲基化是真核細(xì)胞蛋白質(zhì)翻譯后修飾的一種常見(jiàn)形式，是表觀遺傳學(xué)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心。在哺乳動(dòng)物中，精氨酸甲基化由蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(protein arginine methyltransferases, PRMTs)介導(dǎo)[1]。目前已知120種包括組蛋白和非組蛋白在內(nèi)的精氨酸甲基化蛋白。蛋白質(zhì)分子中的精氨酸殘基在PRMTs的催化作用下，以S-腺苷-甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)精氨酸胍基的氮原子上，形成精氨酸甲基化蛋白，從而在DNA損傷修復(fù)、RNA剪接加工、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和細(xì)胞分化等細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)程中發(fā)揮作用。

1 PRMTs的分類和特點(diǎn)

根據(jù)PRMTs的催化活性和產(chǎn)物類型，可將其分為3大類：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型主要包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6、PRMT8，負(fù)責(zé)催化底物形成不對(duì)稱二甲基化精氨酸(ω-NG,N’G-asymmetric dimethylarginine，aDMA)。Ⅱ型包括PRMT5及PRMT9，負(fù)責(zé)催化形成對(duì)稱二甲基化精氨酸(ω-NG,N’G-symmetric dimethylation, sDMA)。Ⅲ型僅包括PRMT7，負(fù)責(zé)催化底物形成單甲基化精氨酸(ω-NG-monomethylarginine, MMA)[1]。

精氨酸甲基化會(huì)影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄、mRNA剪接及DNA損傷反應(yīng)，并影響蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和蛋白質(zhì)定位。精氨酸甲基化與癌癥的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥性有關(guān)，而PRMTs的失調(diào)與不同類型的癌癥有關(guān)[2]。PRMTs在癌癥的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、T淋巴細(xì)胞激活和肝糖異生等過(guò)程中起關(guān)鍵作用，在白血病、肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、膀胱癌等腫瘤中呈異常表達(dá)[2]。

2 PRMTs與腫瘤的關(guān)系

2.1 PRMT1與腫瘤的關(guān)系 PRMT1是Ⅰ型精氨酸甲基化修飾酶中的主要催化酶，PRMT1存在于90%的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中。PRMT1能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)諸多底物的甲基化，包括轉(zhuǎn)錄因子 FOXO1、RNA結(jié)合蛋白SERBP1、組蛋白H4R3、DNA修復(fù)因子53BP1等[3]。PRMT1被募集到ZEB1啟動(dòng)子區(qū)域，使組蛋白H4中的第3位精氨酸甲基化，誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)化，這也是轉(zhuǎn)錄激活的標(biāo)志[4]。PRMT1在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌等中過(guò)表達(dá)和異常剪接[5-7]，原因可能為過(guò)表達(dá)的PRMT1可以異常激活致癌轉(zhuǎn)錄子，從而導(dǎo)致異常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄抑制、RNA剪切等一系列變化[6]。PRMT1在白血病中的致癌活性已得到證實(shí)?；旌献V系白血病(mixed lineage leukemia，MLL)融合蛋白與轉(zhuǎn)錄中介因子2(也稱為NCoA-2)招募PRMT1和賴氨酸特異性脫甲基酶4C，激活修飾H4R3me2a并去除抑制性修飾H3K9me3，以激活白血病基因[8-9]。

2.2 PRMT2與腫瘤的關(guān)系 PRMT2相關(guān)研究較少。PRMT2促進(jìn)H3R8不對(duì)稱甲基化(H3R8me2a)，其在啟動(dòng)子和增強(qiáng)子上的富集與組蛋白的活性密切相關(guān)。此外，PRMT2依賴基因參與有絲分裂細(xì)胞周期的核查和G1/S期的過(guò)渡，在乳腺癌中，PRMT2減少能影響細(xì)胞周期蛋白D1的轉(zhuǎn)錄活性，從而一定程度抑制乳腺癌的細(xì)胞增殖[10]。PRMT2表達(dá)可能與乳腺癌預(yù)后有關(guān)，在雌激素受體α(ERα)陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞株中的表達(dá)水平明顯高于ERα陰性乳腺癌細(xì)胞株[4]。PRMT2結(jié)合雌激素受體，并通過(guò)S-腺苷甲硫氨酸(Ado-Met)間接發(fā)揮甲基轉(zhuǎn)移酶活性，從而增強(qiáng)雌激素相關(guān)的轉(zhuǎn)錄[11]。PRMT2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)中過(guò)表達(dá)，其沉默或失活不僅抑制GBM細(xì)胞的生長(zhǎng)，而且抑制GBM干細(xì)胞的體外自我更新和原位腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)促進(jìn)與腫瘤細(xì)胞周期相關(guān)基因的異常表達(dá)[12]。

2.3 PRMT3與腫瘤的關(guān)系PRMT3雖屬Ⅰ型PRMT家族，但PRMT3的大部分生物學(xué)功能及其與腫瘤發(fā)生的關(guān)系尚未明確。PRMT3在其N端有1個(gè)參與RNA相關(guān)底物識(shí)別的鋅指模型。40S核糖體蛋白S2是其主要底物。在體外，PRMT3可以甲基化Ⅰ型PRMTs底物，包括高遷移率族蛋白。PRMT3在大腦某些區(qū)域中高表達(dá)，可能促進(jìn)海馬神經(jīng)元細(xì)胞中樹(shù)突棘的形成；同時(shí)，PRMT3與X受體相互作用影響膽固醇代謝和肝脂肪生成，可能促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生[13-14]。PRMT3與腫瘤差異表達(dá)基因DAL-1/4.1B相互作用，抑制甲基轉(zhuǎn)移酶的活性。吉西他濱是中晚期胰腺癌的主要化療藥物。PRMT3在對(duì)吉西他濱耐藥的胰腺癌細(xì)胞中異常表達(dá)，抑制PRMT3可能是提高胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱敏感性的治療策略之一[15]。

2.4 PRMT4與腫瘤的關(guān)系 PRMT4是一種同時(shí)存在于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，也稱為共激活因子相關(guān)的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1(coactivator-associated arginine methyltransferase 1，CARM1)，能轉(zhuǎn)錄共激活因子。PRMT4可修飾的底物包括H3 N末端17和26位點(diǎn)氨基酸殘基(H3R17和H3R26)，以及非組蛋白，如共激活因子p160家族、PABP1、Med12、SWI/SNF和NUMAC等[16]。失調(diào)的PRMT4可能對(duì)某些癌細(xì)胞的生長(zhǎng)產(chǎn)生影響。PRMT4在白血病、乳腺癌、前列腺、肝癌和結(jié)直腸癌等腫瘤中過(guò)表達(dá)[17]。在胰腺癌中，PRMT4通過(guò)蘋果酸脫氫酶1的R248甲基化負(fù)調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝和細(xì)胞增殖[18]。在卵巢癌中，PRMT4能與伏隔核相關(guān)蛋白1(nucleus accumbens-associated protein 1, NAC1)結(jié)合。NAC1是一種腫瘤相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，通過(guò)siRNA同時(shí)敲除NAC1和PRMT4蛋白，能抑制卵巢腫瘤細(xì)胞的增殖[19]。同時(shí)，PRMT4不僅在G3期乳腺腫瘤中表達(dá)上調(diào)[20]，還能誘導(dǎo)BAF155的甲基化，而B(niǎo)AF155是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合體的關(guān)鍵組成部分，從而促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[21]。PRMT4在髓樣白血病中與致癌轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)聯(lián)，而對(duì)正常造血功能的影響不大，提示PRMT4可能是髓樣白血病靶標(biāo)藥物的研發(fā)方向[17]。

2.5 PRMT5與腫瘤的關(guān)系 PRMT5是主要的Ⅱ型精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，位于人類染色體14q11.2。PRMT5可將2個(gè)甲基對(duì)稱地轉(zhuǎn)移至精氨酸，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、RNA代謝、核糖體生成和細(xì)胞周期調(diào)控等多種生理過(guò)程。其過(guò)表達(dá)在幾種類型的癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括肺癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、白血病、前列腺癌、卵巢癌、口咽鱗狀細(xì)胞癌等。在肺癌患者中，PRMT5在腫瘤樣本中呈現(xiàn)顯著的免疫染色，而從35例肺癌患者中提取的良性肺組織樣本中無(wú)該現(xiàn)象[22]。PRMT5 mRNA的水平在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)組織中，比在非腫瘤性肺實(shí)質(zhì)組織中高6倍；在肺腺癌(lung adenocarcinoma，ADC)和肺鱗狀細(xì)胞癌(lung squamous cell carcinoma，SQC)中觀察到精氨酸3(H4R3me2s)上高水平的PRMT5和PRMT介導(dǎo)的組蛋白H4對(duì)稱甲基化，但在非腫瘤性人類肺泡和支氣管上皮細(xì)胞系中未觀察到該現(xiàn)象[23]。在乳腺腫瘤中，PRMT5通過(guò)組蛋白甲基化和FOXP1表達(dá)調(diào)節(jié)乳腺腫瘤干細(xì)胞(breast cancer stem cells，BCSCs)的功能和自我更新。BCSCs的特征是細(xì)胞分裂慢、藥物外排泵高表達(dá)、DNA修復(fù)和耐藥性能力強(qiáng)[24]。此外，PRMT5在人類慢性粒細(xì)胞白血病、肝細(xì)胞肝癌、胃癌、前列腺癌中過(guò)表達(dá)。PRMT5在肝癌組織中的表達(dá)明顯高于對(duì)應(yīng)的正常肝臟組織，提示PRMT5的表達(dá)可能是肝癌預(yù)后影響因素之一[25]。在肝細(xì)胞癌中，PRMT5表達(dá)與腫瘤大小、患者總生存率低及復(fù)發(fā)率高正相關(guān)；與正常的癌旁細(xì)胞相比，PRMT5在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)，且PRMT5的過(guò)表達(dá)與肝癌分期高和不良預(yù)后有關(guān)，提示PRMT5可能是肝癌預(yù)后標(biāo)志物和分子治療的一個(gè)研究方向[26]。與前列腺增生組織相比，PRMT5在前列腺癌組織中的表達(dá)上調(diào)。有研究[27]顯示，PRMT5在頭頸癌中起關(guān)鍵作用；口咽部鱗狀細(xì)胞癌(oropharyngeal squamous cell carcinoma，OPSCC)樣本中，特別是在吸煙超過(guò)10年患者的樣本中，細(xì)胞核PRMT5表達(dá)顯著增高。在118例上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)患者中，PRMT5過(guò)表達(dá)者占83.1%(98/118)，其過(guò)表達(dá)與漿液型、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分期晚期、分化差、淋巴結(jié)浸潤(rùn)和腫瘤殘留均密切相關(guān)[28]，從而突出了PRMT5的關(guān)鍵作用。上述結(jié)果提示，PRMT5與多種腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、侵襲和遷移有關(guān)，說(shuō)明PRMT5可能是一種致癌基因。PRMT5通過(guò)精氨酸甲基化和泛素化之間的相互作用調(diào)節(jié)關(guān)鍵的干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，并作為表觀遺傳調(diào)節(jié)分子靶向多種途徑，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活[29]。PRMT5的敲除或抑制在不同腫瘤細(xì)胞系中會(huì)導(dǎo)致Krüppel樣鋅指轉(zhuǎn)錄因子(Krüppel-like factor 4, KLF4)泛素化和周轉(zhuǎn)率升高，提示對(duì)PRMT5深入研究可能會(huì)促進(jìn)相關(guān)疾病的診斷和治療的突破性進(jìn)展。

2.6 PRMT6與腫瘤的關(guān)系 PRMT6是唯一在細(xì)胞核表達(dá)的PRMTs蛋白。PRMT6能催化不對(duì)稱甲基化組蛋白，其主要目標(biāo)為組蛋白H3(生成H3R2me2a)和DNA聚合酶β，因此PRMT6表達(dá)的改變可能廣泛影響基因的表達(dá)；PRMT6負(fù)向調(diào)節(jié)DNA甲基化，其上調(diào)能引起癌癥中DNA低甲基化[30]。PRMT6 促進(jìn)PTEN R159處的不對(duì)稱二甲基化，是PTEN-AKT軸的重要調(diào)節(jié)分子[31]。此外，PRMT6是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，可通過(guò)直接與轉(zhuǎn)錄因子如核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor-κB, NF-κB)和G蛋白信號(hào)通路抑制因子2(G-protein pathway suppressor 2, GPS2)相互作用來(lái)控制基因表達(dá)。小鼠實(shí)驗(yàn)[32]顯示，PRMT6直接與NF-κB的亞基RelA結(jié)合，使RelA進(jìn)入細(xì)胞核。PRMT6通過(guò)催化精氨酸323和312位點(diǎn)甲基化而調(diào)節(jié)GPS2[32]。GPS2是一種多功能蛋白，屬于轉(zhuǎn)錄輔助因子。GPS2在G蛋白MAPK信號(hào)通路途徑起作用，可能負(fù)向調(diào)控RAS、MAPK和JAK介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。上述酶都是與炎癥反應(yīng)相關(guān)的主要信號(hào)調(diào)節(jié)因子，而NF-κB和GPS2是炎癥反應(yīng)的重要分子。因此PRMT6也可能參與調(diào)控炎癥反應(yīng)[33]。然而，PRMT6調(diào)控炎癥反應(yīng)的確切機(jī)制仍不清晰。有研究[30]顯示，在PRMT6高表達(dá)的腫瘤中，p53通路的功能被表觀遺傳調(diào)控所抑制。

目前關(guān)于PRMT6的研究多局限于其在細(xì)胞核中的功能，而缺乏其在腫瘤中的生物學(xué)意義及相關(guān)靶分子。PRMT6是參與H3R2(H3R2me2a)不對(duì)稱二甲基化的主要酶[34]。PRMT6通過(guò)損害UHRF1與染色質(zhì)的關(guān)系來(lái)負(fù)向調(diào)節(jié)DNA甲基化，其過(guò)表達(dá)導(dǎo)致癌癥中DNA普遍低甲基化[34]。PRMT6同時(shí)具有轉(zhuǎn)錄抑制因子和激活因子的功能，但其在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中的作用仍有爭(zhēng)議，在不同的類型腫瘤中過(guò)表達(dá)或受到抑制。PRMT6是抑制p53、p21和p16功能的致癌基因。臨床研究[35-37]顯示，PRMT6在乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌組織中高表達(dá)，而在黑色素瘤及肝細(xì)胞肝癌中的表達(dá)則下調(diào)[2,38]。在結(jié)腸癌患者中，PRMT6高表達(dá)者的生存率顯著低于PRMT6低表達(dá)者，敲除PRMT6能抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)及集落形成，同時(shí)上調(diào)抑癌基因p21的蛋白表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞系的凋亡[37]。而在肝細(xì)胞肝癌中，PRMT6在癌組織中低表達(dá)，且表達(dá)量與癌癥的侵襲性呈負(fù)相關(guān)；PRMT6通過(guò)CRAF甲基化調(diào)控RAS/RAF結(jié)合和MEK/ERK介導(dǎo)的癌癥干細(xì)胞活性[2]。

2.7 PRMT7與腫瘤的關(guān)系 PRMT7是唯一的Ⅲ型PRMT，負(fù)責(zé)MMA的生成。PRMT7和PRMT9都包含一個(gè)氨基酸重復(fù)序列，這是第2個(gè)假定的SAM結(jié)合基序[39]。PRMT7的底物常結(jié)合被堿性氨基酸包圍的RXR基序。目前，已明確的PRMT7底物不多，真核生物起始因子2α(殘基52～56，RRIRR)和神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因2(殘基225和227)可能為其底物[40-41]。也有報(bào)道顯示，PRMT7在C端結(jié)構(gòu)域的R531處發(fā)生自甲基化，而自甲基化在調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲中起重要作用。PRMT7的自甲基化增強(qiáng)了其與轉(zhuǎn)錄因子YY1的相互作用，后者將自甲基化的PRMT7募集到E-鈣黏蛋白啟動(dòng)子，介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄H4R3me2Ss，導(dǎo)致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移[42]。此外，PRMT7在維持胚胎干細(xì)胞干性中發(fā)揮作用，并且對(duì)神經(jīng)元分化產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)作用[43]。PRMT7還可能與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)[44]。

2.8 PRMT8與腫瘤的關(guān)系 PRMT8于2005年首次被發(fā)現(xiàn)，其與PRMT1具有高度的結(jié)構(gòu)同源性。PRMT8是膜結(jié)合的Ⅰ型PRMT，特異性地存在于腦組織中。PRMT8的N末端有豆蔻?；?，該基序使PRMT8與細(xì)胞膜發(fā)生關(guān)聯(lián)。PRMT8能促進(jìn)海馬回、突觸成熟，以及調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的功能[45-46]。PRMT8能促進(jìn)結(jié)腸癌干細(xì)胞特性的發(fā)揮。PRMT8在結(jié)腸癌干細(xì)胞中高表達(dá)，可能通過(guò)Sox2甲基化減少Sox2降解，增加Sox2蛋白含量，進(jìn)而提高Oct4和Nanog多能轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用[47]。此外，在乳腺癌和卵巢癌患者中，PRMT8高表達(dá)與患者生存率升高相關(guān)；而在胃癌中，PRMT8高表達(dá)與患者生存率降低相關(guān)[48]。

2.9 PRMT9與腫瘤的關(guān)系 PRMT9相比其他亞型具有其獨(dú)特性，目前沒(méi)有PRMT9甲基化組蛋白或含有GAR基序蛋白質(zhì)的報(bào)道，已知剪接體相關(guān)蛋白SAP145為其底物[39]。也有研究在包含剪接因子SF3B2和SF3B4的復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)PRMT9，PRMT9使SF3B2甲基化，但不確定PRMT9是否通過(guò)SF3B2甲基化維持剪接保真度而在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮作用[49]。PRMT9與腫瘤的相關(guān)性報(bào)道較少。在骨肉瘤中，PRMT9顯著減少，且與miR-543表達(dá)負(fù)相關(guān)[50]。相比正常的癌旁組織，PRMT9在肝細(xì)胞肝癌中表達(dá)上調(diào)，PRMT9可以通過(guò)激活 PI3K-AKT-GSK3β的信號(hào)通路調(diào)控轉(zhuǎn)移關(guān)鍵基因的表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[51]。

3 PRMTs抑制劑及其療效探索

蛋白甲基化修飾，尤其是非組蛋白甲基化，在細(xì)胞分化、增殖、維持細(xì)胞特性等方面具有重要作用。近年來(lái)，一些PRMTs已成為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。目前多項(xiàng)研究致力于研發(fā)PRMTs抑制劑，用于惡性腫瘤的治療[52-53]?，F(xiàn)有的PRMTs抑制劑分為2類：泛精氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑和特異性精氨酸甲基化酶抑制劑。前者包括AMI-1(一種細(xì)胞滲透性的蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)，可抑制人PRMT5；后者包括選擇性PRMT5抑制劑，如EPZ015666。目前已有3種PRMT抑制劑處于臨床試驗(yàn)階段，包括PRMT5抑制劑GSK3326595和JNJ-64619178以及PRMT1抑制劑GSK3368715(https://www.clinicaltrials.gov/)。目前有一項(xiàng)PRMT5抑制劑GSK3326595Ⅰ期臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)GSK3326595Ⅱ期臨床試驗(yàn)，主要評(píng)估PRMTs抑制劑對(duì)骨髓增生異常綜合征、慢性骨髓單核細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞性白血病等的安全性和有效性；針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤或晚期實(shí)體瘤的JNJ-64619178也已進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)[54]。

4 小 結(jié)

PRMTs通過(guò)對(duì)蛋白和非蛋白的甲基化作用，催化細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中的各類底物，進(jìn)而參與多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程。PRMTs的表達(dá)異常與肝癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、白血病、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌等多種腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。目前關(guān)于PRMT1、PRMT5與腫瘤關(guān)系的研究較多，而關(guān)于PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT7等在腫瘤中作用的研究較少。PRMTs是很有潛力的腫瘤藥物靶標(biāo)，相關(guān)抑制劑的研發(fā)仍處于初始階段，針對(duì)相關(guān)抑制劑的衍生物是未來(lái)研究的熱點(diǎn)，尤其是分子抑制劑研究。PRMTs抑制劑對(duì)癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、炎癥因子等的影響，以及潛在的治療靶點(diǎn)有待進(jìn)一步研究，以期為PRMTs相關(guān)腫瘤提供精準(zhǔn)化治療。