阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征病人認知功能障礙的研究進展

張凱月，張媛媛

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指病人由于部分或者完全的氣道阻塞，在睡眠過程中反復出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣。臨床上可表現(xiàn)為打鼾，病人自覺憋氣，甚至反復被憋醒，常伴有晨起頭痛、口干、白天犯困等一系列癥候[1]。夜間反復發(fā)生的呼吸暫停和低通氣造成間歇性缺氧及高碳酸血癥，致使交感神經興奮性升高，全身炎癥反應及氧化應激反應增強，機體抗氧化能力不足，從而引發(fā)或加重心腦血管疾病及代謝紊亂。這些特征反過來會影響病人在睡眠中產生覺醒，導致睡眠中斷和神經活動的變化，成為OSAHS病人認知困難的潛在機制。目前普遍認為OSAHS是一種全身性疾病，同時又是引起猝死、道路交通事故[2-3]的重要原因。

1 OSAHS的流行病學研究

1993年—2013年發(fā)表的11項基于美國、中國、西班牙、印度、韓國、日本和瑞典人口的流行病學研究顯示，男性OSAHS患病率為22%(9%～37%)，女性OSAHS患病率為17%(4%～50%)；伴有日間嗜睡過多的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征在男性中的患病率約為6%，在女性中的患病率約為4%，且OSAHS的發(fā)生與年齡呈正相關[4]。成人OSAHS病人認知功能障礙的確切發(fā)生率尚不清楚。一項Meta分析納入了來自5個國家涉及400多萬例病人的14項研究(其中6項為前瞻性研究)，結果顯示26%的睡眠呼吸障礙病人更容易出現(xiàn)認知障礙[5]。一項國內研究發(fā)現(xiàn)，住院中年OSAHS病人認知功能障礙發(fā)生率為39.66%[6]。

2 OSAHS的診斷、危險因素及共患病

OSAHS通過臨床病史、體征及多導睡眠監(jiān)測(PSG)來診斷[1]。臨床病史應該包括典型的打鼾及呼吸不規(guī)律、片段睡眠、反復憋醒等夜間癥狀，白天過度嗜睡、晨起頭痛、口干等日間癥狀，一部分OSAHS病人伴有肥胖、短頸或明顯的頜面部、鼻咽部解剖異常。經PSG監(jiān)測提示每晚7 h睡眠中呼吸暫停及低通氣反復發(fā)作在30次以上，或呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h。肥胖、高齡、男性、上呼吸道解剖異常、吸煙、飲酒等已成為OSAHS的重要危險因素。研究表明，高血壓、糖尿病、冠心病、充血性心力衰竭、中風[7]等與OSAHS相關。

3 OSAHS病人認知障礙的損害類型

認知功能包括廣泛的注意力、記憶、執(zhí)行功能、視覺空間能力、處理速度和語言等。Luz等[8]對39例輕度OSAHS病人及25名正常對照者進行了PSG監(jiān)測以及精神運動警覺任務量表評分，發(fā)現(xiàn)輕度OSAHS病人存在持續(xù)注意力的受損。李琪等[9]對203例主訴打鼾的中青年病人進行了PSG監(jiān)測及多種神經心理量表測評，結果顯示中青年 OASHS 病人存在視空間注意力及短期記憶功能損傷。一項OSAHS對執(zhí)行功能影響的系統(tǒng)分析顯示，執(zhí)行功能(包括移動、更新、抑制、生成和流體推理)的5個子域，在OSAHS群體中均表現(xiàn)為中重度損害，且與年齡和疾病的嚴重程度無關[10]。王秋婷等[11]研究顯示重度OSAHS病人整體認知功能及記憶、執(zhí)行功能受損，且證實了記憶功能受損與其睡眠呼吸障礙相關。

可見，OSAHS引起的認知缺陷大多是一致的，尤其是在注意力、情景記憶和執(zhí)行功能方面，但對各功能影響的嚴重程度及時間特點等方面尚無統(tǒng)一定論。仍有一部分損害類型尚存在爭議，主要為整體認識功能、短時記憶、視空間功能等，這可能是因為認知領域的評估使用了認知領域不同組成部分的測試，且在神經學量表評估過程中出現(xiàn)偏倚，導致使用不同測試得出不同認知功能損害的結論。

4 OSAHS引起認知障礙的可能機制

目前，OSAHS引起認知障礙的機制尚不完全明確，大致分為間歇性低氧血癥(intermittent hypoxia，IH)與睡眠結構紊亂兩種。

4.1 IH 中樞神經系統(tǒng)對缺氧最為敏感，最易受到低氧血癥的影響。OSAHS引起認知功能異常的一種機制是以間歇性缺氧起關鍵作用為基礎，包括低灌注、內皮功能障礙、神經炎癥及血腦屏障功能障礙。

4.1.1 低灌注損傷 在健康個體中，腦血管自動調節(jié)機制通過抵消生理波動維持較為恒定的灌注壓力來保護大腦。然而，OSAHS病人由于IH致快速的壓力波動，自身調節(jié)機制不足以維持恒定的灌注壓力，病人夜間顱內血流動力學和血氧飽和度發(fā)生明顯變化。在呼吸暫停發(fā)作期間，腦血流速度逐漸增加，在發(fā)作結束時急劇下降到基線以下，導致側支循環(huán)不良區(qū)域的腦灌注不足，穿支動脈長期慢性低灌注可能是腦實質最初缺血改變的原因[12]。血流動力學和腦自調節(jié)功能的損傷導致腦灌注不足，導致腦局部功能的改變。

4.1.2 內皮功能障礙 IH可引起機體氧化物生成增加，抗氧化物生成減少，氧化/抗氧化失衡，使機體處于氧化應激狀態(tài)。氧化應激可引起許多血管活性物質，促炎細胞因子、血管緊張劑[如內皮素-1(ET-1)]釋放增加，血管舒張劑[如一氧化氮(NO)]的釋放減少，導致血管內皮細胞損傷和內皮功能障礙，促使動脈硬化形成，損傷神經細胞，從而影響認知功能。Sharma等[13]利用體外培養(yǎng)的人冠狀動脈內皮細胞(HCAEC)證實了間歇性缺氧條件下，通過調控內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性，使NO減少、ET-1增加，介導血管功能障礙。Li等[14]研究表明OSAHS病人IH會增加ET-1的釋放，與ET-1結合的兩種G蛋白偶聯(lián)受體ETA和ETB介導磷脂酶C(PLC)信號轉導，產生肌醇三磷酸酯(IP3)和二酰基甘油(DAG)；隨后蛋白激酶C(PKC)等的激活誘導這些蛋白質形成復合物，從而促進活性氧(ROS)的信號級聯(lián)反應，損傷神經細胞。Sun等[15]研究認為IH發(fā)生時，通過缺氧誘導因子1α(HIF-1α)/血管內皮生長因子(VEGF)途徑有效上調內皮細胞特異性分子-1(ESM-1)表達，其增強細胞間黏附分子1(ICAM-1)和血管細胞黏附分子1(VCAM-1)的表達以及單核細胞和內皮細胞之間的黏附，從而誘導炎癥反應，造成內皮功能損傷。

4.1.3 神經炎癥及血腦屏障功能障礙 氧化應激引起蛋白折疊、加工或降解過程中的異常而導致未折疊蛋白反應，導致神經細胞凋亡或自噬[16]；還可引起血腦屏障高通透性和神經炎癥，導致血漿蛋白滲漏到小動脈壁和血管周圍，使巨噬細胞和纖維化在小動脈壁積累，導致腦白質損傷和腔隙性梗死。同時，血漿蛋白(如Aβ淀粉樣蛋白)在小動脈壁和血管周圍積累，導致神經毒性，加速神經退化的進展。血腦屏障功能障礙會影響神經元和膠質細胞對營養(yǎng)物質(如葡萄糖)的吸收和利用，營養(yǎng)物質低代謝可能導致神經毒性和神經元變性。

4.2 睡眠結構紊亂 多導睡眠監(jiān)測提示OSAHS病人存在明顯的夜間睡眠結構紊亂，表現(xiàn)為睡眠剝奪、睡眠片段化，Olaithe等[17]系統(tǒng)分析了OSAHS、失眠、慢性阻塞性肺疾病和睡眠剝奪病人認知特征的重疊和差異，結果表明，碎片化睡眠與病人的注意力、記憶力障礙相關。研究表明，隨著OSAHS的嚴重程度加重，快速眼動(REM)期睡眠減少。REM期睡眠與神經系統(tǒng)的發(fā)育及學習、記憶相關，睡眠剝奪可能通過減弱細胞內環(huán)磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)信號傳導而損害海馬神經元的可塑性和記憶過程，cAMP反應元件結合蛋白(CREB)介導的基因轉錄使神經營養(yǎng)信號傳導和谷氨酸受體表達，導致海馬細胞增殖和神經發(fā)生減少，最終可能導致海馬體積減小。通過削弱海馬的可塑性和功能，睡眠中斷會導致認知障礙和精神疾病[18]。

5 影像學表現(xiàn)

間歇性缺氧及睡眠結構紊亂可繼發(fā)腦結構改變，致使相應神經功能部分缺損。一項基于體素的形態(tài)學(VBM)研究的 Meta 分析顯示，OSAHS 組在雙側扣帶回及額上回、左側小腦、右側顳中回及運動前皮層均有灰質密度減少[19]。Macey等[20]運用擴散張量成像(DTI)評估OSAHS病人的纖維完整性，OSAHS組的前胼胝體纖維，前后扣帶皮層和扣帶束、穹窿右柱、腹側前額、頂葉、島葉、雙側內囊、中小腦蒂以及深小腦核均出現(xiàn)了白質受損。Tummala等[21]采用彌散峰度成像(DKI)評估 OSAHS 病人軸索和髓鞘的變化，結果表明，額顳葉、島葉、海馬、杏仁核、背外側腦橋、小腦腳等部位出現(xiàn)軸索損傷及廣泛的髓鞘損傷。

可見，OSAHS病人會出現(xiàn)前額葉，海馬、扣帶回等邊緣系統(tǒng)，以及與之聯(lián)系密切的杏仁核、丘腦等基底節(jié)區(qū)，島葉等腦實質損害。通常認為海馬、杏仁核、基底前腦、前額葉腹內側區(qū)域負責高階認知和情緒調節(jié)。海馬是學習和記憶的關鍵區(qū)域，前額葉與執(zhí)行能力、情緒處理能力及社會認知關系密切，杏仁核參與情感的調節(jié)，此外，胼胝體包含負責整合認知的白質束。島葉、前額葉腹內側區(qū)域負責自主功能調節(jié)的區(qū)域。阻塞型睡眠呼吸暫停通過腦結構及功能變化從而影響病人的認知功能。

6 持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療

CPAP通過使用氣壓保持上呼吸道開放降低低氧血癥和睡眠碎片，從而改善OSAHS病人的認知障礙。Hobzova等[22]研究表明，CPAP治療后OSAHS病人的注意力、工作記憶、抑郁癥狀等各項指標均有明顯改善。Dalmases等[23]研究發(fā)現(xiàn)，CPAP治療后，病人的短期記憶、執(zhí)行功能有明顯改善。Castronovo等[24]研究發(fā)現(xiàn)，未經治療的OSAHS病人經過3個月的CPAP治療后，僅發(fā)現(xiàn)了有限的腦白質異常變化；然而，經12個月的CPAP治療后，所有受影響區(qū)域的白質異常幾乎完全逆轉，涉及記憶、注意力和執(zhí)行功能的重大改進與治療后的白質結構逆轉并行?？梢娭委熀笳J知缺陷的恢復與可逆結構性神經損傷一致，CPAP治療OSAHS引起的認知功能障礙有效。

7 小 結

OSAHS是一種常見的全身多系統(tǒng)疾病，其患病率高、并發(fā)癥多，與認知障礙關系密切，對病人的工作生活產生極大影響。隨著臨床研究的不斷深入，其發(fā)病機制不斷被揭示。CPAP治療可以部分逆轉OSAHS引起的認知功能損傷，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療有利于病人的長期預后，其臨床表型及發(fā)病機制仍待進一步研究。