CYP4F2 基因多態(tài)性對(duì)維吾爾族心臟瓣膜置換術(shù)后華法林維持劑量的影響探討

麥路德木·麥麥吐遜 阿米爾·依馬木

（喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院 新疆 喀什 844000）

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后易發(fā)生血栓和栓塞事件，必須接受終身抗凝治療。華法林是最常用的口服抗凝藥物，是當(dāng)今世界人工瓣膜置換術(shù)后首選抗凝藥物[1]。然而華法林的致命弱點(diǎn)是劑量方面存在廣泛的個(gè)體差異[2]，這使得難以確定最佳負(fù)荷和維持劑量從而導(dǎo)致出血或栓塞事件的發(fā)生。除了食物、體重、年齡、依從性、聯(lián)合用藥物及一些基礎(chǔ)疾病干擾外，越來(lái)越多的證據(jù)表明其具有很強(qiáng)的遺傳因素造成個(gè)體劑量差異。華法林受細(xì)胞色素CYP 代謝酶的影響，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[3-5]表明，華法林的代謝過(guò)程中CYP2C9，VKORC1 和CYP4F2 等多種基因發(fā)揮重要作用，以往維吾爾族華法林穩(wěn)定劑量與CYP2C9 和VKORC1 基因相關(guān)性研究較多[6,7]，因此，本研究以 CYP4F2 基因?yàn)橹饕芯繉?duì)象，觀察CYP4F2（rs2108622）基因突變情況，分析CYP4F2 基因型對(duì)維吾爾族瓣膜置換華法林維持劑量的影響。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院2017 年2 月—2019 年11 月收治的104 例機(jī)械瓣膜置換術(shù)的維吾爾族患者，患者術(shù)后口服華法林（進(jìn)口）抗凝治療，首劑量3.0mg/d，本組男58 例（55.76%）， 女46 例（44.23%），年齡18 ～70（44.26±25.74）歲；出院后定期復(fù)查INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值），并根據(jù)INR 值調(diào)整華法林給藥量，至INR 達(dá)標(biāo)（1.8 ～2.5）。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的維吾爾族；（2）終身服用華法林；（3）年齡≥18 歲, 男女均可；（4）知情同意，自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血液系統(tǒng)疾病，心、肝、腎功能嚴(yán)重不全者；（2）凝血功能障礙者；（3）服藥及檢測(cè)INR 依從性不好者。

1.1.2隨訪 定期電話及門診隨訪；內(nèi)容包括患者生存情況、飲食情況、INR值、華法林用量、服藥依從情況及不良反應(yīng)等信息。

1.2 藥品

華法林（芬蘭奧立安公司）

1.3 檢測(cè)CYP4F2（rs2108622）的基因型

入選患者取外周靜脈血2mL，乙二胺四乙酸二鈉抗凝，利用外周血提取試劑盒提取樣本DNA（天根生化科技有限公司,貨號(hào)：DP348），CYP4F2（rs2108622）基因多態(tài)性采用飛行時(shí)間質(zhì)譜議SNP 分型檢測(cè)。TYPER 軟件分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，獲得基因分型數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，數(shù)據(jù)先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用（±s）表示，不同基因型華法林劑量比較采用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 納入患者臨床基線特征

共納入104 例患者，男性58 例，女性46 例?；颊咭话闩R床信息及華法林日均穩(wěn)定劑量見(jiàn)表1。

表1 瓣膜置換術(shù)后維吾爾族患者臨床資料

2.2 CYP4F2 rs2108622 基因型頻率和臨床資料

納入的104 例患者CYP4F2（rs2108622）基因突變頻率符合HandyWeinbeng 平衡定律檢驗(yàn)（P ＞0.05），提示本研究收集樣本的代表性良好。納入研究的患者服用的華法林穩(wěn)定劑量從0.25mg ～9mg 不等，個(gè)體劑量差異可達(dá)幾十倍。

表2 患者CYP4F2（rs2108622）基因型及等位基因頻和患者臨床資料

結(jié)果顯示，本研究納入104 名瓣膜置換維吾爾族患者術(shù)后都口服華法林抗凝治療，不同CYP4F2 基因型患者各基線特征間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。在達(dá)到治療窗的患者中，攜帶CC（野生純合子）型患者平均日劑量（3.335±1.53）mg，而TT（突變純合子）型患者平均日給藥劑量為（4.2±2.1）mg，攜帶CC 型患者比日給藥劑量明顯少于攜帶CT 或TT 者，這說(shuō)明，在CC 型患者其他患者易產(chǎn)生過(guò)度抗凝。因此，為了減少出血風(fēng)險(xiǎn)，攜帶CYP4F2（rs2108622）CC 基因型患者起始劑量需要小劑量開(kāi)始。

3.討論

華法林作為香豆素類口服抗凝藥，備抗栓及抗凝活性，心臟瓣膜置換術(shù)后普遍使用。與華法林使用相關(guān)的挑戰(zhàn)在于其低治療指數(shù)和個(gè)體間維持劑量需求的巨大差異。國(guó)內(nèi)外研究闡明CYP4F2 對(duì)華法林的藥理機(jī)制由CYP4F2（rs2108622）編碼的蛋白酶，輔助VKORC1 蛋白，主要作用于催化維生素K 的代謝，減少維生素K 在肝細(xì)胞內(nèi)的貯存[8]，而不同基因型對(duì)維生素K1 代謝活性不同，其中CC 型代謝活性最高，TT 型最低，CT 型介于兩者之間[9,10]。本研究針對(duì)南疆地區(qū)維吾爾族人群的CYP4F29（rs2108622）基因多態(tài)性對(duì)華法林劑量的影響進(jìn)行探討，結(jié)果提示CYP4F2 變異體可能會(huì)使個(gè)體傾向于增加華法林需求量，也證實(shí)CYP4F2（rs2108622）基因型不同，華法林平均穩(wěn)定劑量有顯著性差異。綜上所述，為了減少栓塞事件的發(fā)生，使用華法林之前可以檢測(cè)基因，參考基因多態(tài)性指導(dǎo)患者的個(gè)體化劑量有利于提高華法林安全性用藥。