許萍，左堅，李丹鳳，胡英豪，鐘樹志*

(1.皖南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是高發(fā)的自身免疫性疾病，以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要病理特征，中醫(yī)將此歸入痹證范疇。一般認(rèn)為皆因外邪侵襲，人體氣血、經(jīng)絡(luò)閉阻所致，證見筋骨、關(guān)節(jié)疼痛麻木，活動異常，末肢關(guān)節(jié)畸形殘疾等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)所指抑郁癥屬于傳統(tǒng)郁證范疇，以抑郁煩悶、不安煩躁、胸脅脹痛滿悶等為主要臨床表現(xiàn)。根據(jù)目前共識，上述兩者分屬免疫及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病理特征及治療方案均存在極大的差異。但研究表明，抑郁癥與RA關(guān)系密切，兩者之間存在著高度的共病性特征[1]。立足于中醫(yī)經(jīng)典理論，本文在“因痹致郁”或“因郁成痹”因果關(guān)系辨證的基礎(chǔ)上[2]，以祖國醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代研究相關(guān)進展為基礎(chǔ)，側(cè)重于討論精神類疾病和RA之間的共性病理特征，以治則治法的互通性，在目前創(chuàng)新性RA治療藥物難于取得突破的背景下，為新型抗風(fēng)濕臨床方案的開發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。

1 支持痹證與郁證聯(lián)系的中醫(yī)學(xué)觀點

1.1 情志不暢是痹證誘因

漢代華佗所著《中藏經(jīng)》曰：“氣痹者，愁憂思喜怒過多……注于下，則腰腳重而不能行”，明確提出“氣痹”的概念，并指出其成因皆為情志太過。這一觀點得到后世繼承。如宋代許叔微所著《普濟本事方》載: “悲哀煩惱傷肝氣，至兩脅疼痛，筋脈緊急，腰腳重滯，兩股筋急，兩脅牽痛，四肢不能舉?！鼻宕_美對上述理論進一步發(fā)展，在其所撰《內(nèi)經(jīng)博議》中云 : “凡七情過用，則亦能傷臟氣而為痹。不必三氣入舍于其合也……蓋七情過用，而淫氣能聚而為痹，以躁則消陰故也”。他認(rèn)為，情志過用亦可是痹證發(fā)生之主因，而非僅協(xié)同于六淫之外感。痹證時則痛甚，疼痛因而是其主要兼癥及重要的繼發(fā)性病理因素。《內(nèi)經(jīng)》最早提出情志與痹證在內(nèi)的諸痛證的關(guān)系?！端貑枴け哉摗吩唬骸瓣帤庹?，靜則神藏，躁則消亡”；《素問·至真要大論》言：“心躁則痛甚，心寂則痛微”。上述論述指出痛證的疼痛程度與心理因素密切相關(guān)。明代龔信所撰《古今醫(yī)鑒》言: “郁火邪氣……是故外邪得以乘虛而湊襲……諸般氣痛，朝輟暮作而為膠固之疾……為周身刺痛……諸般氣痛”；而《臨證指南醫(yī)案》亦云：“此勞怒動肝，令陽氣不交于陰，陽維陽蹺二脈無血營養(yǎng)，內(nèi)風(fēng)爍筋，跗臁痹痛，暮夜為甚者，厥陰旺時也”。以上論斷鞏固并發(fā)揚了情志過用致脈絡(luò)失養(yǎng)、筋脈拘急，乃至為痛的痹證辨證學(xué)術(shù)觀點。

1.2 疏肝解郁有利于痹證治療

基于上述病機判斷，解郁治法理論上可有效治療痹證?！蹲C治百問·痹》(清代劉默)記載，特定痹證分型只因抑郁而成，與外感內(nèi)傷皆不相關(guān)，主要治則為疏肝解郁，臨床收效良好。當(dāng)代中醫(yī)蔣小敏[3]認(rèn)為，郁證與痹證密切聯(lián)系：郁證多因肝氣郁滯,失于疏泄；痹證患者大多數(shù)為中老年婦女，女子孕、胎、產(chǎn)之后營血虧虛，沖任不足，肝血虧虛，更易情志抑郁而發(fā)??；同時，該病活動期若曾傷于情志，會閉阻氣機，郁而化熱，因熱生毒，進而加重病情。因此，蔣小敏擅以解郁之法治療痹證，遣藥組方長于使用陳皮、柴胡、玫瑰花等疏肝理氣之物。另一當(dāng)世名家馮興華[4]主張在祛風(fēng)濕的基礎(chǔ)上，痹證治療應(yīng)兼顧疏肝理氣,調(diào)理情志，以應(yīng)對情志失調(diào)與肝郁氣滯所致血行瘀滯，其臨床擅用加味逍遙散治療痹證。上述主張得到了當(dāng)代中醫(yī)學(xué)界的廣泛接受：中醫(yī)名家馬武開[5]亦擅用柴胡、郁金等疏肝解郁藥治療RA；周乃玉[6]重視從肝論治痹證，臨床常采用柴胡加龍骨牡蠣湯、柴胡桂枝湯、小柴胡湯等以疏肝理氣為要的經(jīng)方；袁征等人的研究表明，疏肝解郁法指導(dǎo)下配伍組成的舒肝方(由柴胡、牡蠣、郁金、石菖蒲等組成)治療RA療效顯著[7]。

2 精神性因素與RA相互聯(lián)系

RA病程長、病情纏綿反復(fù)，患者關(guān)節(jié)長期疼痛，逐漸進入畸形及功能喪失的病理過程。慢性病痛及肢體殘障必然誘發(fā)抑郁為主的心理性問題，而后者又將加重RA的疼痛及炎癥表現(xiàn)。研究表明RA患者存在抑郁傾向的比例高達41.90%[8]。抑郁作為RA患者最為常見的精神性伴發(fā)疾病，其危害不僅表現(xiàn)為治療依從性差導(dǎo)致的預(yù)后不良[9]，排除干擾因素以外的實際疾病活動度也顯著高于無抑郁傾向的患者[10]。

與之相似，其他負(fù)面精神因素對RA也存在深遠(yuǎn)的影響。心理壓力被認(rèn)為在自身免疫性疾病，尤其RA的發(fā)展和惡化中發(fā)揮重要作用[11]。Merdler-Rabinowicz R等發(fā)現(xiàn)RA患者群體在心理應(yīng)激源和既往創(chuàng)傷事件方面具有高度的相似性[12]。危地馬拉的一項研究表明，與對照組相比，RA患者的既往心理創(chuàng)傷事件發(fā)生率更高[13]。一項大型前瞻性隊列研究也證明，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Post Traumatic Stress Disorder,PTSD)與更為嚴(yán)重的RA臨床癥狀和壓痛呈現(xiàn)正性相關(guān)性[14]。此外，退伍軍人的創(chuàng)傷暴露和PTSD會增加RA等自身免疫性疾病的發(fā)生風(fēng)險[15]。

3 心理因素與RA交互作用的基本機制

關(guān)于心理因素如何介入RA的發(fā)生、發(fā)展，導(dǎo)致炎癥及疼痛的持續(xù)惡化，目前尚未有明確的定論。但有部分線索為探明這一關(guān)聯(lián)提供了初步方向性指引。眾所周知，中樞神經(jīng)對外周分泌具有主導(dǎo)作用，因此相應(yīng)的情緒狀態(tài)會經(jīng)由這一機制對機體施加廣泛影響。現(xiàn)已證明，心理應(yīng)激源對下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感-腎上腺-髓質(zhì)系統(tǒng)具有調(diào)控作用；上述系統(tǒng)的紊亂必然導(dǎo)致免疫系統(tǒng)各組成部分的失調(diào)，最終推動自身免疫疾病的發(fā)展[16]。同時有研究分析了具體的心理壓力源，包括性虐待和PTSD等對免疫系統(tǒng)的影響，結(jié)果表明這些壓力源的激增導(dǎo)致固有免疫系統(tǒng)的平衡崩潰，進而影響了整體適應(yīng)性免疫的功能狀態(tài)[17]。

相對而言，RA對精神狀態(tài)的影響相對清晰。如上所述，RA伴有嚴(yán)重的慢性疼痛和持續(xù)性關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)或功能損傷，而持續(xù)的疼痛和失能是抑郁的主要危險因素。有研究表明，慢性疼痛和抑郁共病的概率為30%～60%，且前者是后者的重要誘發(fā)因素[18]。機制層面上，RA慢性疼痛與抑郁共同的神經(jīng)通路已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)：從中縫背核經(jīng)杏仁核到外側(cè)松果體的一個特定的血清素能通路被認(rèn)為是控制慢性疼痛與抑郁癥狀的共性關(guān)鍵神經(jīng)回路[19]。

4 基于神經(jīng)系統(tǒng)干預(yù)治療RA探索

4.1 迷走神經(jīng)刺激治療RA

基于上述聯(lián)系，情緒及藥物因素通過相應(yīng)的神經(jīng)刺激理論上也能影響RA的預(yù)后。其中，迷走神經(jīng)干預(yù)的臨床意義已得到初步探索。迷走神經(jīng)刺激已被廣泛接受為抑郁癥的輔助治療，最近的研究表明，刺激迷走神經(jīng)亦可減輕RA的慢性疼痛與炎癥表現(xiàn)[20]?，F(xiàn)有研究表明，膽堿能抗炎通路(Cholinergic Anti-Inflammatory Pathway, CAP)作為連接神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的重要中樞，是迷走神經(jīng)激動緩解RA癥狀的關(guān)鍵機制途徑[21]。RA或抑郁等狀態(tài)下，CAP功能不足，導(dǎo)致機體中樞性炎癥應(yīng)對障礙；相反地，迷走神經(jīng)的激動則通過干預(yù)免疫系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞等操縱的免疫功能及炎癥反應(yīng)，實現(xiàn)抑郁和RA的同步緩解[22]。與此同時，RA伴發(fā)的認(rèn)知功能障礙主要由膽堿能神經(jīng)元的退化導(dǎo)致，迷走神經(jīng)的有效激動及相應(yīng)的下游CAP狀態(tài)的上調(diào)將有力緩解遞質(zhì)不足及神經(jīng)元過度凋亡導(dǎo)致的精神疾病[23]。上述理論得到了廣泛臨床及基礎(chǔ)研究結(jié)果的支持[24-25]。Koopman FA等的臨床研究表明，迷走神經(jīng)激動可抑制腫瘤壞死因子分泌，顯著減輕RA患者病情[26]。

4.2 精神類藥品在RA治療中的應(yīng)用

抗抑郁藥物在RA治療中具有巨大的應(yīng)用潛力。一方面，抗抑郁藥物可用于疼痛管理，以提高疼痛閾值；另一方面，該類藥物可緩解RA伴發(fā)的的焦慮和抑郁，改善睡眠[27]。上述因素共同改善RA患者生存的質(zhì)量。更為重要的是，抗抑郁藥物可有效緩解并控制RA的關(guān)節(jié)炎癥狀，降低了疾病活動度指數(shù)[28]。有意思的是，RA患者在接受有效的抗風(fēng)濕治療后，其對抗抑郁藥治療依賴也隨之降低[29]。這一現(xiàn)象既體現(xiàn)出抗風(fēng)濕與抗抑郁藥物之間的療效協(xié)同，也間接反映RA對抑郁這一病理狀態(tài)的促進作用。

與此相似，抗癲癇藥也表現(xiàn)出對RA及其他類型關(guān)節(jié)炎良好的輔助治療作用。因其突出的神經(jīng)病理性疼痛緩解療效，普瑞巴林在膝骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)的治療中廣泛應(yīng)用。利多卡因聯(lián)合治療可有效緩解OA患者疼痛感，減輕關(guān)節(jié)炎臨床癥狀，降低血清中促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8等的水平[30]。在佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠中，普瑞巴林表現(xiàn)出類似的活性。經(jīng)該藥物治療后的模型大鼠體內(nèi)的各項免疫、炎癥及關(guān)節(jié)炎指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)，且其對疼痛的閾值大幅提高[31-32]。

5 纖維肌痛綜合征的啟示

纖維肌痛綜合征(Fibromyalgia Syndiome,FMS)是一種常見的慢性肌肉骨骼疼痛綜合征[33]。其典型病理特征包括廣泛的肌肉骨骼疼痛、疲勞、睡眠障礙，且常伴有抑郁、焦慮、認(rèn)知功能障礙癥狀。該病與RA同屬于風(fēng)濕免疫病，且兩者均有較高的心理創(chuàng)傷經(jīng)歷和抑郁水平，并且多達13%～25%的RA患者伴有FMS[34]。諸多的相似之處及密切聯(lián)系決定了兩者的治療具有高度的可借鑒性。

目前廣泛認(rèn)為，F(xiàn)MS伴發(fā)的肢體及精神功能障礙與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(Default Mode Network， DMN)和島葉皮質(zhì)共濟失調(diào)有關(guān)。雖然該病的病因病機尚不清楚，可以肯定的是該患者群體普遍存在DMN與腦島連通性增強；而美國流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果也顯示FMS與抑郁等精神障礙有很強的相關(guān)性[35]。與上述結(jié)論對應(yīng)，哥倫比亞的一組調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，最常用于治療FMS的藥物是抗抑郁藥和止痛藥[36]。上述證據(jù)表明，作為一種經(jīng)典的免疫性疾病，神經(jīng)性因素在其發(fā)生、發(fā)展與治療中具有不可忽視的作用。

與FMS相似，Neil Basu等人提供的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)表明部分RA也是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)驅(qū)動的疾病[37]。另一證據(jù)是，RA疼痛并非完全由外周炎癥導(dǎo)致，而是由神經(jīng)系統(tǒng)參與的典型混合性疼痛。在RA癥狀得到了充分的控制的情況下，大量患者仍存在顯著程度的疼痛[38]。先進的成像技術(shù)正在揭示RA患者的神經(jīng)生物學(xué)變化[39]。上述線索提示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常可能也是RA的重要原發(fā)因素，而對應(yīng)的治療也可能取得與FMS上類似的良好效果。

6 小結(jié)

RA的確切病因和病機仍不明確，從而導(dǎo)致目前無法實現(xiàn)其根本治愈[40]。許多RA患者對現(xiàn)有藥物的反應(yīng)并不充分，導(dǎo)致生活質(zhì)量每況愈下。上述背景下，抑郁等精神類疾病與RA往往交織發(fā)展。但深入研究表明，精神因素不僅僅單純是RA的副產(chǎn)物；而兩者的伴發(fā)亦不是純粹的概率事件。大量證據(jù)提示，兩者存在共同的機制基礎(chǔ)。即中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常干預(yù)機體基于神經(jīng)調(diào)控實現(xiàn)的免疫穩(wěn)態(tài)；相似地，RA伴發(fā)的精神疾病也是在免疫內(nèi)環(huán)境惡化條件下產(chǎn)生的中樞神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)?？梢灶A(yù)見，從神經(jīng)系統(tǒng)入手將為RA的治療推開一扇窗，有助于治則治法創(chuàng)新，及臨床收效的提高。