基于“血瘀”理論探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的“鐵過載”相關(guān)機(jī)制

李紅專 史恒蔚 張敏 馬同 李彥強(qiáng) 張永健

1.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730030

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是由于絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退，雌激素(estrogen)水平降低，破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)的骨吸收大于成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)的骨形成的一種代謝性疾病[1]。以全身骨痛、身高短縮、椎體變形及肌肉攣縮等為主要臨床表現(xiàn)[2]。研究表明[3]，全世界50歲以上女性中，多達(dá)800萬女性被診斷為PMOP，另有3 400萬女性骨量顯著減少。PMOP作為一種涉及內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的多系統(tǒng)、多學(xué)科的復(fù)雜性骨病，其發(fā)病亦涵蓋著氧化應(yīng)激、OPG/RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控、鐵過載等多種復(fù)雜機(jī)制。近年來，“鐵過載”作為導(dǎo)致PMOP發(fā)生發(fā)展的重要致病因素之一，得到了相關(guān)學(xué)者的重視與認(rèn)可。該機(jī)制與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中“血瘀”理論在病因、病理及診斷等多方面相互契合，對(duì)PMOP的發(fā)生發(fā)展起到一定的促進(jìn)作用[4]。筆者在查閱大量國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，從中醫(yī)“血瘀”理論出發(fā)，對(duì)“鐵過載”在PMOP發(fā)病過程中的作用機(jī)制作一總結(jié)探討，以期為PMOP的防治提供中醫(yī)藥應(yīng)用理論依據(jù)。

1 PMOP的中醫(yī)病因病機(jī)

PMOP屬于中醫(yī)“骨痹”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》云：“痛在骨……骨髓酸痛，名曰骨痹”。孫瀟灑等[5]將PMOP分為肝腎陰虛、腎陽虛、氣血虧虛、氣滯血瘀等證型。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(骨痿)中醫(yī)藥診療指南為方便臨床應(yīng)用，將PMOP簡(jiǎn)化為肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、腎虛血瘀證[6]。雖各家關(guān)于PMOP的辨證分型缺乏統(tǒng)一定論，但對(duì)其臨床辨證論治大多依從腎、肝、脾三臟及血瘀相關(guān)理論指導(dǎo)下進(jìn)行[7]。腎虛是主要病因，《素問》曰：“腎生骨髓……在體為骨”，骨骼發(fā)育賴腎精充養(yǎng)而榮，腎精足，髓生有源，骨得髓養(yǎng)。若機(jī)體先天腎精不足，或后天腎氣失充，則髓無所化，骨失營(yíng)養(yǎng)，日久骨髓空虛，發(fā)為“骨痹”。脾虛為關(guān)鍵病因，《脾胃論·脾胃盛衰論》云：“脾胃虛弱……令人骨髓空虛”。脾主運(yùn)化，且主司統(tǒng)血，為機(jī)體提供營(yíng)養(yǎng)，對(duì)骨骼經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)發(fā)揮重要的滋養(yǎng)作用。若脾氣虧虛則骨骼缺乏精微物質(zhì)及血液的滋養(yǎng)而致枯致痿，日久形成“骨痹”。肝虛是關(guān)鍵因素，《素問·六節(jié)藏象論》曰：“肝者……其充在筋”，肝血不足則機(jī)體筋脈失養(yǎng)，運(yùn)動(dòng)功能減退，久而累骨，骨減髓消，形成“骨痹”。血瘀為促進(jìn)因素，《醫(yī)林改錯(cuò)》言“血管無氣……必停留而瘀”。機(jī)體的功能依賴于血的濡養(yǎng)，血行暢達(dá)則筋骨勁強(qiáng)，血行受阻則脈道不通，氣血不行，骨無所充，加重骨痹。綜上所述，PMOP是涉及腎、脾、肝及血瘀等諸多因素的骨疾病。各致病因素間交互作用，互為因果，共同導(dǎo)致骨痹的發(fā)生發(fā)展[8]。

2 “血瘀”理論與PMOP辨證機(jī)理

2.1 “血瘀”理論淵源

《黃帝內(nèi)經(jīng)》言：“血有余則怒……孫絡(luò)水溢，則經(jīng)有留血”。說明早在先秦時(shí)期，就出現(xiàn)了關(guān)于“瘀”的相關(guān)描述。東漢張仲景《金匱要略》云：“病人胸滿……但欲漱水不欲咽……為有瘀血”，首先提出“瘀血”之名，并對(duì)血瘀證作以詳細(xì)的論述，為后世血瘀理論的發(fā)展做出了重要貢獻(xiàn)。至明清時(shí)期，“血瘀”理論發(fā)展迅速，在張景岳、王清任及唐容川等諸多醫(yī)家的共同努力下已使其趨于成熟，形成涵蓋內(nèi)外婦兒多學(xué)科、理法方藥等多要素的完整理論體系。機(jī)體中血液能夠環(huán)流往復(fù)，正常流通，與臟腑功能的調(diào)和、氣的推動(dòng)固攝、脈道的通行流利以及環(huán)境的寒熱冷暖等諸多影響因素密切相關(guān)，上述任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可影響其正常運(yùn)行，導(dǎo)致血瘀發(fā)生發(fā)展。

2.2 “血瘀-瘀血”關(guān)系

“血瘀”與“瘀血”均屬中醫(yī)病因病機(jī)學(xué)概念，兩者之間既相互區(qū)別，又有密切的聯(lián)系。血瘀是指血液運(yùn)行不暢或血液瘀滯不通的病理狀態(tài)，為瘀血的先期，屬于病機(jī)學(xué)概念。瘀血為血瘀日久形成的能夠繼發(fā)新病或加重原有病情的病理產(chǎn)物，屬于病因?qū)W概念[9]。兩者在疾病的致病過程中亦存在緊密相關(guān)性。瘀血致病，積留于脈道而阻滯氣機(jī)，氣血相生相存，相互為用，氣機(jī)阻滯使得血液亦難通行，最終舊血難去，新血不生，形成“血瘀—?dú)鉁觥钡膼盒匝h(huán)，從而加重血瘀[10]。故《血證論》云：“瘀血不行，則新血斷無生理”，進(jìn)一步說明了瘀血能夠阻礙新血的生成與更新并加重血瘀的程度。

2.3 “血瘀”理論與PMOP發(fā)病的關(guān)系

“骨痹”發(fā)病，歷代醫(yī)家多從“虛”論，故虛而補(bǔ)之為其根本治則。然“氣為血帥，血為氣母”，兩者相生相存，一損俱損，生理病理狀態(tài)下相互影響，故腎肝脾等臟氣虛耗，血液運(yùn)行受阻，流通緩慢，日久則易轉(zhuǎn)變?yōu)椤把觥敝畬?shí)癥?！把觥敝虏。Ｓ诿}道而影響氣血流通，氣不行、血不暢，機(jī)體不可濡養(yǎng)，筋骨肌肉從榮致痿，逐步形成“骨痹”。“瘀血不去，新血不生”，瘀血停留于筋骨肌肉關(guān)節(jié)處，妨礙新血的生成，則進(jìn)一步加重血虛、血瘀程度以致筋脈肉皮骨不榮而生痛，最終導(dǎo)致PMOP的發(fā)生發(fā)展[11]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究指出[12]，PMOP的發(fā)生發(fā)展與心血管疾病及其危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。研究表明[13]，人體骨骼系統(tǒng)的物質(zhì)交換主要發(fā)生在骨小梁中，若機(jī)體有血瘀發(fā)生，則影響鈣、鐵、磷等骨組織所需相關(guān)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不能正常通過哈佛氏系統(tǒng)(Haversiansystem)進(jìn)入骨骼，使得骨骼養(yǎng)分丟失，脆性增加，直接或間接導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。任之強(qiáng)等[14]指出，機(jī)體血瘀的發(fā)生與其年齡、BMD和骨代謝標(biāo)志物(P1NP)等存在顯著相關(guān)性。王新梅等[15]在研究補(bǔ)腎調(diào)沖方治療絕經(jīng)后腎虛血瘀型骨質(zhì)疏松的療效中得出，PMOP患者廣泛存在著血瘀分子生物學(xué)指標(biāo)等客觀病理變化，因此血瘀是PMOP發(fā)病的主要病機(jī)之一。綜上所述，“血瘀”作為一種漸進(jìn)性病理狀態(tài)，隨著血瘀程度的不斷加重，骨骼系統(tǒng)失養(yǎng)的不斷加深，運(yùn)用“血瘀”理論指導(dǎo)PMOP的辨證施治，遣方用藥具有十分重要的臨床意義。

3 “血瘀”理論與“鐵過載”間相關(guān)辨證

現(xiàn)代相關(guān)研究OPG/RANK/RANKL信號(hào)軸紊亂、氧化應(yīng)激介導(dǎo)以及鐵過載等作用機(jī)制在PMOP的研究過程中凸顯出重要地位。“鐵過載”理論從微觀離子水平層面闡釋了鐵離子蓄積對(duì)骨量動(dòng)態(tài)平衡變化的影響，對(duì)于PMOP的研究探索更具有里程碑式的意義。鐵過載指的是機(jī)體內(nèi)鐵離子因代謝異常而引起的過度沉積，進(jìn)一步導(dǎo)致重要臟器結(jié)構(gòu)損害以及功能障礙的病理狀態(tài)[16]?！拌F過載”的臨床診斷方法主要包括肝活檢、MRI及血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)檢測(cè)等方式。因SF反映機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的濃度，結(jié)果更精準(zhǔn)，故SF檢測(cè)臨床上最為常見[17]。SF>1000 μg/L時(shí)能夠診斷為鐵過載；1000～2500 μg/L為輕中度鐵過載，SF>2500 μg/L為重度鐵過載[18]。

“血瘀”理論涉及血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)疾病，且與骨質(zhì)疏松等骨骼系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[19]?！把觥崩碚撆c現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“鐵過載”機(jī)制在疾病的宏觀調(diào)控與微觀調(diào)節(jié)上存在一定的相關(guān)性，對(duì)于臨床相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)及其防治具有一定的指導(dǎo)價(jià)值?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明[20]，正常血液中含有無機(jī)鹽、酶類及鐵離子等各種有效成分，各成分含量相對(duì)正常是血液純凈的前提。反之，血液則會(huì)發(fā)生濁化，進(jìn)一步導(dǎo)致其他疾病的發(fā)生。Natalia等[21]指出，鐵過載與心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)疾病有關(guān)，如鐵過載性心肌病、骨髓增生異常綜合征(MDS)及血紅蛋白病等。謝芳等[22]研究表明，鐵過載對(duì)機(jī)體的影響主要體現(xiàn)在以下兩方面：鐵過載能夠誘導(dǎo)骨髓中紅系祖細(xì)胞(CFU-E)凋亡，導(dǎo)致紅細(xì)胞(Erythrocytes)的無效生成；另一方面則破壞外周血中的成熟紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致慢性溶血性貧血(Hemolytic Anemia)的發(fā)生發(fā)展。綜上，血液不僅是全身營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)行輸布的重要載體，在參與機(jī)體新陳代謝、能量轉(zhuǎn)換、氧分吸收等涉及多臟器、多系統(tǒng)的功能中扮演重要角色。血瘀病理狀態(tài)下導(dǎo)致的鐵過載直接或間接影響機(jī)體雌激素水平、鐵離子代謝、血液細(xì)胞生成及調(diào)亡。反之，機(jī)體雌激素分泌水平下降、鐵離子代謝異常、血液細(xì)胞生成及調(diào)亡不穩(wěn)定亦會(huì)影響血液流變學(xué)異常、微循環(huán)障礙及血流動(dòng)力學(xué)改變，從而加重血瘀病理狀態(tài)。最終使得機(jī)體內(nèi)微觀環(huán)境紊亂，導(dǎo)致PMOP的發(fā)生發(fā)展。

4 “鐵過載-PMOP”的相關(guān)性機(jī)理

近年來，關(guān)于“鐵過載”與PMOP的相關(guān)性研究逐漸成為廣大學(xué)者的探究熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為絕經(jīng)后女性骨代謝異常與機(jī)體鐵離子平衡之間存在相關(guān)性。美國(guó)學(xué)者Weinberg[23]研究表明，鐵過載作為骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，成骨細(xì)胞的分化受其抑制，骨的再生與修復(fù)功能受其影響。國(guó)內(nèi)學(xué)者徐又佳等[24]提出，鐵過載與PMOP有關(guān)，鐵過載影響PMOP的發(fā)生發(fā)展主要是作用于破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞以及對(duì)骨髓的影響方面完成。王嘯等[25]指出絕經(jīng)后女性雌激素(Estrogen)水平降低，鐵離子水平迅速上升，高鐵環(huán)境可升高活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平，通過促進(jìn) p50-65二聚體核易位，加速單核細(xì)胞RAW264.7向破骨細(xì)胞分化，骨量下降。亦有研究表明[26]，鐵不依賴細(xì)胞、蛋白質(zhì)和酶而對(duì)骨礦化有直接抑制作用，所以PMOP患者的血清Fer顯著增加，BMD顯著下降。由此看來，鐵過載是PMOP發(fā)病過程中的重要影響因素之一，改善絕經(jīng)后女性機(jī)體的“鐵過載”狀態(tài)對(duì)于PMOP的預(yù)防有著重要意義，亦是其臨床治療過程中的重要突破口。

從中醫(yī)“血瘀”理論出發(fā)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“鐵過載”機(jī)制屬于中醫(yī)有形實(shí)邪的范疇。實(shí)邪阻滯，筋骨肌肉失榮，日久則發(fā)為“骨痹”。唐中堯等[27]指出，牛膝及骨碎補(bǔ)等活血化瘀藥能夠在不同程度上抑制OC的骨吸收，促進(jìn)OB堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性，對(duì)PMOP具有一定的防治作用。鄧洋洋等[28]對(duì)60只去勢(shì)雌性SD大鼠運(yùn)用補(bǔ)腎、活血中藥復(fù)方干預(yù)后得出，各組大鼠骨組織Hedgehog信號(hào)通路中的GLI1 mRNA和蛋白活性量有不同程度的升高，通過采用補(bǔ)腎活血法在PMOP大鼠的治療上取得了良好的效果。謝雁鳴等[29]觀察骨碎補(bǔ)總黃酮的活血化瘀作用對(duì)PMOP的影響得出，骨碎補(bǔ)總黃酮可以增加大鼠骨密度，提高大鼠的血鈣(Serum Calcium)水平，使動(dòng)物血液流變性和微循環(huán)狀態(tài)得以改善。因此，“血瘀”理論從宏觀出發(fā)對(duì)PMOP進(jìn)行辨證施治，“鐵過載”從分子生物學(xué)層面對(duì)PMOP進(jìn)行微觀調(diào)控，兩者在病理學(xué)、生理學(xué)、診斷學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)等多學(xué)科相互契合，應(yīng)用“血瘀”理論在鐵過載相關(guān)PMOP臨床防治上具有一定的臨床意義。

5 總結(jié)與展望

隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)的日益嚴(yán)峻，對(duì)于PMOP的防治越來越成為當(dāng)代學(xué)者探索研究的主流疾病之一。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[30]，我國(guó)1/3的50歲以上女性存在著不同程度的骨質(zhì)疏松，又因PMOP導(dǎo)致的髖部、脊椎及前臂骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥深刻影響著老年女性的生活質(zhì)量及身心健康，這使得如何有效防治PMOP成為當(dāng)下亟需解決的問題。中醫(yī)“血瘀”理論以其有形實(shí)邪、阻滯氣機(jī)、妨礙血行等特點(diǎn)在慢性遷延性疾病的臨床防治上具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，而“鐵過載”因機(jī)體血清Fer代謝紊亂而出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象，從而影響骨量，進(jìn)一步誘導(dǎo)PMOP的發(fā)生，在致病因素、發(fā)病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)等各方面均符合中醫(yī)“血瘀”理論的辨證。筆者在查閱大量國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)“血瘀-鐵過載-PMOP”的相關(guān)性機(jī)理作一探討總結(jié)，以期對(duì)PMOP的臨床防治提供新思路。但不可否認(rèn)的是，中醫(yī)“血瘀”理論與PMOP間相關(guān)機(jī)理的實(shí)驗(yàn)室研究仍偏于滯后，亦缺少相關(guān)流行病學(xué)的佐證，這將是今后研究的方向與動(dòng)力。