虎靜 李紅梅

寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，寧夏 銀川 750001

2型糖尿病和骨質(zhì)疏松癥是最常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，尤其在老年人群中往往合并存在，2型糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、罹患骨折的風險明顯高于非糖尿病患者[1]。糖尿病患者骨折的治療更加復(fù)雜和困難、預(yù)后更差[2]。目前臨床上診斷骨質(zhì)疏松癥較廣泛應(yīng)用的一種工具是雙能X線吸收法測定骨密度，但往往待測定骨密度時患者已出現(xiàn)骨質(zhì)疏松甚至已經(jīng)發(fā)生骨折，因此，盡早對2型糖尿病患者實行全面檢測骨質(zhì)疏松危險因素并加以控制，對預(yù)防2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松、防治骨折具有重要意義。識別糖尿病患者的骨質(zhì)疏松高危險因素也是目前的學(xué)術(shù)熱點之一，本研究就血脂、骨代謝指標與骨密度之間的關(guān)系進行研究。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2018年1月至2020年1月在寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的僅通過飲食和運動控制血糖的絕經(jīng)后2型糖尿病患者105例，年齡在45～70歲，納入對象均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，所有患者均排除嚴重的肝臟、腎臟、心臟、外周血管疾病，排除合并急性腦血管病、1型糖尿病、特殊類型糖尿病或伴有糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等；排除其他內(nèi)分泌代謝疾病，如垂體、腎上腺、甲狀腺等相關(guān)疾病；排除合并腫瘤、自身免疫性疾病、感染、影響骨代謝的相關(guān)疾病及長期服用鈣劑、維生素D制劑、雙膦酸鹽、降鈣素、激素等影響骨代謝藥物的疾病，排除生活不能自理、精神異常的疾?。慌懦^度吸煙或飲酒。

1.2 方法

1.2.1臨床一般資料收集：受試者免冠脫鞋，穿病員服，由專人測量身高、體重，記錄年齡、糖尿病病程、身高、體重，計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。

1.2.2生化指標檢測：采用高效液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)；采用全自動生化分析儀檢測膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血鈣(Ca)、血磷(P)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(PPG)。

1.2.3骨代謝指標檢測：采用美國 Thermo 公司全自動酶標免疫分析儀檢測患者血清骨代謝指標，包含甲狀旁腺激素(PTH)、骨鈣素(OC)、25 羥維生素 D(25-OH-D)、I型前膠原前肽(type I procollagen propeptide，TPINP)、β膠原特殊序列(β-CTX)。

1.2.4骨密度測定：采用美國 HOLOGIC 公司生產(chǎn)的雙能X線骨密度測量儀，分別測定所有研究對象不同部位的骨密度(g/cm2)，包括腰椎(L1～4)、股骨頸(Neck)、大轉(zhuǎn)子(Troch)和 Ward 三角(Ward’s)，每次測量前均進行體模測試。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用 SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析：計量資料采用均數(shù)±標準差表示，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)性分析和多元逐步回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

患者的年齡為(59.32±6.57)歲，病程(7.26±4.22)年，身高(159.78±2.94) cm，體重(67.77±4.28)kg，BMI為(26.81±3.22)kg/m2，HbA1c為(7.52±0.82)%，F(xiàn)PG為(8.52±1.37) mmol/L，PPG為(12.35±1.53) mmol/L，TC為(4.52±0.93) mmol/L，TG為(1.90±1.48) mmol/L，HDL為(0.92±0.24) mmol/L，LDL為(3.41±0.68) mmol/L，Ca為(2.24±0.28) mmol/L，P為(0.98±0.52) mmol/L，PTH為(52.10±9.28) pg/mL，OC為(12.72±4.68)ng/mL，25-OH-D為(11.60±4.89) ng/mL，TPINP為(54.16±10.75) ng/mL，β-CTX為(419.30±55.22) pg/mL，L1～4為(1.03±0.13) g/cm2，Troch為(0.74±0.11) g/cm2，Neck為(0.80±0.12) g/cm2，Ward’s為(0.58±0.15) g/cm2。

2.2 年齡、體重、糖化血紅蛋白、血脂、骨代謝指標與骨密度的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)分析顯示，年齡、病程、糖化血紅蛋白、TG、LDL、PTH、OC、TPINP、β-CTX與各部位的骨密度呈負相關(guān)；FPG、PPG與L1～4及Troch的骨密度呈負相關(guān)；BMI、25-OH-D與各部位的骨密度呈正相關(guān)。詳見表1。

表1 年齡、體重、糖化血紅蛋白、血脂、骨代謝指標與骨密度的相關(guān)性Table 1 Correlation between age, weight, glycosylated hemoglobin, blood lipid, bone metabolism indexes and bone mineral density

2.3 不同部位骨密度與相關(guān)因素的多元逐步回歸分析

以不同部位的BMD為因變量，選擇年齡、病程、BMI、HbA1c、FPG、PPG、PTH、OC、25-OH-D、TPINP、β-CTX為自變量進行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示病程、BMI、HbA1c、LDL、TG、PTH、OC、β-CTX與BMD無明顯相關(guān)性，而年齡是影響B(tài)MD的主要因素，隨著年齡增長，骨密度呈下降趨勢；25-OH-D是BMD的保護因素，隨25-OH-D的升高，骨密度呈上升趨勢；TG、LDL、TPINP是BMD的危險因素。詳見表2。

表2 各部位骨密度與相關(guān)因素的多元逐步回歸分析Table 2 Multiple stepwise regression analysis of bone mineral density and related factors in various parts

3 討論

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種常見的全身代謝性骨病，OP增加骨折發(fā)生率，增加致殘、致死率[3]。研究發(fā)現(xiàn)[4]，我國40歲以上人群中，OP患病人群約有1.4億人，發(fā)病率約為24.62%。糖尿病可引起全身多個組織、多個系統(tǒng)的進行性病變，糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetes osteoporosis，DO)就是比較突出的一種，以骨骼疼痛、易于骨折為特征。1948年Albright等[5]首次提出DO，日益受到學(xué)界重視。研究顯示[6-7]，T2DM患者骨量減少、骨質(zhì)疏松的患病率高達60%～78%。國內(nèi)外多個學(xué)者就血糖與BMD、骨代謝指標與BMD、血脂與BMD之間的關(guān)系進行了分析研究，但研究結(jié)果并不完全一致，這可能與研究人群、方案設(shè)計、檢測方法不同等有關(guān)。本研究考慮絕經(jīng)后女性為骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)人群，同時為避免降糖藥物對生化、骨代謝、骨密度的影響[8]，選擇僅通過飲食和運動控制血糖的絕經(jīng)后2型糖尿病患者作為研究對象，分析血糖、血脂、骨代謝指標與BMD的關(guān)系。

本研究顯示糖化血紅蛋白是BMD的獨立危險因素，提示高糖增加DO發(fā)病風險，這與較多研究結(jié)果[9-10]較為一致?？赡軝C制如下：(1)糖尿病微血管病變影響骨骼組織血供，促使骨髓間充質(zhì)干細胞分化方向從骨生成轉(zhuǎn)向脂肪生成；(2)成骨細胞依賴葡萄糖作為其主要能量來源，但2型糖尿病患者葡萄糖和胰島素遞送減少，導(dǎo)致成骨細胞的活性減弱[11]；(3)滲透性利尿，使尿鈣排出增加引發(fā)血鈣濃度下降，進而刺激PTH分泌；(4)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)促使葡萄糖誘導(dǎo)的線粒體過氧化增加[12]，誘導(dǎo)成骨細胞和骨髓基質(zhì)細胞RANKL表達水平增高，OC表達水平降低，OC/RANKL比例下調(diào)，促進破骨細胞的形成、分化、成熟[13]；(5)高水平AGEs 使骨蛋白和骨細胞分化受到影響，導(dǎo)致骨形成減少、骨吸收增加、骨膠原連接障礙[14]；(6)胰島素缺乏或抵抗使腎臟1-α羥化酶的活性下降，減少活性維生素D，從而減少腸道對鈣的吸收和腎小管對鈣的重吸收，導(dǎo)致骨鈣動員增加；(7)2型糖尿病患者IGF-1的水平普遍下降[15]，使成骨細胞數(shù)量減少活性降低，減少骨膠原的合成及骨礦化。

本研究顯示TG、LDL與BMD呈負相關(guān)，這與國內(nèi)外的相關(guān)研究并不完全一致。2型糖尿病患者的骨折發(fā)生風險高于非糖尿病患者[16]，起病較慢，部分患者在初診時已有并發(fā)癥，因而骨密度呈不同狀態(tài)改變，其骨密度較非糖尿病患者可升高[17]、降低[18]或無差異[19]。低TG和HDL水平與高腰椎骨折發(fā)生風險有關(guān)[20]，TC水平高其腰椎骨折發(fā)生風險高[21]，血清TC水平每升高0.026 mmoL/L，腰椎骨折風險可降低2.2%[22]。但也有研究發(fā)現(xiàn)血清TC水平與骨質(zhì)疏松的發(fā)生不相關(guān)[23]，這與本研究所提示的結(jié)果一致。另外，在一項關(guān)于女性圍絕經(jīng)期糖尿病患者中的研究顯示，高LDL降低股骨頸及腰椎的骨密度[24]，這與本研究結(jié)果也是一致的。但也有研究提示相反的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者LDL水平較單純T2DM患者水平低[25]。

本研究所選取的受試者多為超重或肥胖人群，相關(guān)性分析提示BMI與BMD呈正相關(guān)，但多元線性回歸分析結(jié)果顯示BMI與BMD無相關(guān)性。既往關(guān)于體重、BMI與骨密度相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致。有研究顯示，肥胖與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病密切相關(guān)[26]，另有不同研究顯示，BMI、體重與骨密度呈正相關(guān)[27]或負相關(guān)[28]，也有研究顯示復(fù)合型肥胖、中心性肥胖增加罹患骨質(zhì)疏松癥的風險，而全身性肥胖與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)[29]。肥胖、胰島素抵抗導(dǎo)致性激素合成過量，使破骨細胞活性降低[30]；脂肪細胞通過分泌瘦素、脂聯(lián)素對骨重建發(fā)揮重要作用[31]。肥胖與骨質(zhì)疏松癥具有共同多效性基因[32]，研究發(fā)現(xiàn)4種基因(MARK3、TRPS1、DNM3、ZNF423)在骨質(zhì)疏松與肥胖的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[33]。

美國有超過 57.1%的絕經(jīng)后婦女發(fā)生維生素D缺乏[34]，上海市冬季絕經(jīng)后女性維生素 D 缺乏者占68%[35]，提示維生素D缺乏較為普遍。2型糖尿病患者往往維生素D水平低下[36]。本研究觀察到，25-OH-D與腰椎BMD呈正相關(guān)，TPINP與BMD呈負相關(guān)。這與既往的有些研究結(jié)果一致[37]，但也有不同的研究結(jié)果[38]提示25-OH-D與BMD無相關(guān)性。本研究提示25-OH-D是骨密度的保護因素，考慮可能與以下原因有關(guān)：維生素D改善胰島素敏感性，改善高糖環(huán)境，減少滲透性利尿?qū)е碌哪蜮}排出過多，從而升高血鈣濃度，使PTH下降；減少糖基化終末產(chǎn)物，使線粒體過氧化程度減低，OC/RANKL比例上調(diào)，抑制破骨細胞的形成、分化、成熟[39]；本研究所選擇的研究對象均為絕經(jīng)后女性，維生素D與雌激素水平低，對骨的保護作用減弱[40]。

TPINP是從I型前膠原中去除產(chǎn)生I型膠原的前肽之一，被認為是骨基質(zhì)合成的標志。TPINP水平隨年齡增長而降低[41]。TPINP的水平與骨密度呈負相關(guān)[42]，這與本研究結(jié)果一致。骨密度反映的骨形態(tài)質(zhì)量的變化，而骨代謝指標反映的是骨組織細胞水平的變化，較骨密度的變化更早且更敏感，可作為骨質(zhì)疏松癥早期篩查、早期診斷、預(yù)測骨折的指標。

另外，本研究所采取的飲食及運動的指導(dǎo)參照《2019年ADA糖尿病診療標準》[43]進行。飲食對骨密度有一定的影響，研究顯示，增加婦女牛奶、綠葉蔬菜、豆制品的攝入量對骨密度有保護作用[44]；高鈉飲食是骨質(zhì)疏松的一個主要危險因素[45]。運動也與骨質(zhì)疏松有密切聯(lián)系[46]，女性骨質(zhì)疏松患者堅持每周3～5次、每次30～60 min的有氧運動后，其雌激素水平有效改善[47]，促使鈣鹽沉積、改善骨量流失。運動還可使骨皮質(zhì)血液供應(yīng)增加，促進成骨細胞活性增強、抑制破骨細胞活性[48]。

綜上所述，2型糖尿病患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的原因和機理十分復(fù)雜，是醫(yī)學(xué)研究熱點之一，遺傳、環(huán)境、生活方式、激素、細胞因子等對DO的發(fā)生發(fā)展均起一定作用。本研究發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白、TG、LDL、TPINP與骨密度存在負相關(guān)，25-OH-D與骨密度正相關(guān)。提示血糖、血脂、骨代謝指標的變化是骨質(zhì)疏松病理生理過程的重要因素。早期對絕經(jīng)后2型糖尿病患者全面評估，早預(yù)防早診斷骨質(zhì)疏松，減少骨折發(fā)生率。由于病例相對有限，為橫斷面研究、樣本量較小，本研究具有一定的局限性，有待進一步隨訪并擴大樣本量進行研究。