張山山 王蓓蓓 柴雯雯 井源*

1.勝利油田中心醫(yī)院老年病科(全科醫(yī)學(xué)科)，山東 東營 257000

2.勝利油田中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東東營 257000

尿酸(uric acid，UA)是人體內(nèi)的嘌呤通過黃嘌呤氧化酶代謝產(chǎn)生的終產(chǎn)物。過高的尿酸水平可引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和腎臟結(jié)石[1-2]，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床流行病學(xué)均顯示，高尿酸血癥可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，在心血管疾病、高血壓和進(jìn)展性腎病、腦卒中和代謝綜合征等疾病發(fā)病過程和機(jī)制中起到了一定的作用[1，3-6]。

但近年來研究發(fā)現(xiàn)，正常偏高的血清尿酸水平具有抗氧化損傷的作用，可以改善衰老和疾病相關(guān)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[7-8]。氧化應(yīng)激同樣在肌肉和骨骼的衰老過程中起到了重要的作用，有研究顯示，尿酸的抗氧化作用可能對代謝性骨疾病如骨質(zhì)疏松癥有潛在的保護(hù)作用。血尿酸水平與男性和絕經(jīng)后婦女的骨密度(bone mineral density，BMD)相關(guān)[9-10]，而較高的血尿酸水平是男性發(fā)生骨質(zhì)疏松性及骨折的保護(hù)性因素[11]。骨骼肌與骨骼在解剖位置上相互依存，在結(jié)構(gòu)與功能上相互聯(lián)系、相輔相成，有密切聯(lián)系的信號通路和共同的靶點(diǎn)。但是關(guān)于血尿酸與骨骼肌的關(guān)系及機(jī)制研究較少，且研究結(jié)果存在差異，同時二者的聯(lián)系是否也存在于2型糖尿病尚未明確。因此，本研究采用男性2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者作為研究對象，旨在進(jìn)一步探討血尿酸水平對骨骼肌的影響及關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年3月至2019年3月于勝利油田中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的男性T2DM患者222例，平均年齡(52.2±9.8)歲。該研究已通過勝利油田中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心腦血管病(心絞痛、心肌梗死、腦卒中等)、內(nèi)分泌疾病(甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、庫欣綜合征等)、急性感染性疾病、腫瘤、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、嚴(yán)重心、肝、腎疾病及功能障礙、手術(shù)或創(chuàng)傷、服用激素及降尿酸藥物。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1一般情況調(diào)查：根據(jù)制定的調(diào)查表，由經(jīng)過專門培訓(xùn)的醫(yī)學(xué)專業(yè)技術(shù)人員負(fù)責(zé)進(jìn)行調(diào)查，詢問內(nèi)容包括性別、年齡、吸煙、飲酒嗜好及相關(guān)疾病史及治療史、手術(shù)史。

1.2.2基本臨床指標(biāo)的測量及檢查：用臺式秤測量被檢者的身高(cm)、空腹體重(kg)，計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體重/身高的平方(kg/m2)。用軟尺測量腰圍及臀圍(cm)，腰圍(WC)的測量以肋緣與髂嵴上緣見得最小周徑為準(zhǔn)。使用汞柱式血壓計，測量右上肢血壓(BP)的測量，間隔2 min，連續(xù)測量兩次，取其平均值。測量前體重計、血壓計均校正，專人專機(jī)進(jìn)行。

1.2.3生化指標(biāo)的檢測：OLYMPUS AU-5400全自動生化分析儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿素氮(Bun)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)，操作均參照反應(yīng)試劑盒說明。

1.2.4人體成分分析：獲取身體成分檢測數(shù)據(jù)，包括軀干、四肢及全身的骨骼肌(ASM)等指標(biāo)。測試時受檢者空腹、排空大小便、赤足、穿輕質(zhì)衣服；檢測前輸入的年齡、身高、體質(zhì)量數(shù)據(jù)確保準(zhǔn)確；放置電極前用75%乙醇充分清潔皮膚，以減少皮膚接觸電阻。身體成分檢測使用韓國Biospace公司Inbody 720型身體成分測試儀采用生物電阻測量法(BIA)測定。計算骨骼肌相對質(zhì)量指數(shù)(RSMI)=ASM(kg)/身高的平方(kg/m2)，根據(jù)亞洲肌少癥診斷及治療共識[12]低RSMI定義為<7.0 kg/m2。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般資料和臨床特征比較

調(diào)查對象根據(jù)RSMI水平分為正常RSMI組和低PSMI組，正常RSMI組BMI、WC、UA、Cr、ALB、前白蛋白、TC、FPG明顯高于低RSMI組(P<0.05)，年齡明顯低于低RSMI組(P<0.05)，兩組糖尿病病程、HbA1c、ALT、AST、Bun、LDL差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 研究對象的臨床、人體測量和代謝指標(biāo)比較Table 1 Clinical, anthropometric, and metabolic indicators of the subjects

2.2 RSMI與臨床及代謝指標(biāo)之間的相關(guān)分析

利用Pearson相關(guān)分析RSMI與各指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果顯示，RSMI與BMI、WC、ALB、TC、TG、Cr、UA呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與年齡呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與糖尿病病程、HbA1c、PA、Bun、LDL-C無相關(guān)關(guān)系(P>0.05)。見表2。

表2 RSMI與各臨床及代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis between RSMI and clinical metabolic indexes

2.3 UA水平分層比較

根據(jù)《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》[13]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療界值及控制目標(biāo)將血尿酸水平分為Q1(Q1≤240.0 μmol/L)、Q2(240.0～360.0 μmol/L)、Q3(360.0～420.0 μmol/L)、Q4(≥420.0 μmol/L)4組，比較各種指標(biāo)變化趨勢，結(jié)果顯示Q4組BMI、WC、TC、TG、PA、Cr、RSMI水平均高于第Q1組、Q4組年齡、HbA1c水平低于Q1組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 UA分層后各臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Table 3 Comparison of general data and laboratory indexes among the four groups

2.4 男性2型糖尿病患者骨骼肌質(zhì)量下降的Logistic回歸分析

以男性2型糖尿病患者是否存在骨骼肌質(zhì)量下降(RSMI<7.0 kg/m2為存在骨骼肌質(zhì)量下降)為因變量，年齡、糖尿病病程、BMI、HbA1c、UA、ALB等為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示，BMI(OR=0.138，95%CI：0.067～0.282)、ALB(OR=0.869，95%CI：0.799～0.945)和UA(OR=0.893，95%CI：0.772～0.997)是男性2型糖尿病患者骨骼肌質(zhì)量下降的保護(hù)因素(P<0.05)，年齡(OR=1.040，95%CI：1.008～1.074)是男性2型糖尿病患者骨骼肌質(zhì)量下降的危險因素(P<0.05)，其中糖尿病病程、HbA1c和Cr與男性2型糖尿病患者骨骼肌質(zhì)量下降無關(guān)(P>0.05)。見表4。

表4 男性2型糖尿病患者骨骼肌質(zhì)量下降的Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of skeletal muscle mass loss in male patients with type 2 diabetes

2.5 不同UA水平與男性2型糖尿病患者骨骼肌質(zhì)量下降的關(guān)系

將Q1組發(fā)生骨骼骨骼肌質(zhì)量下降風(fēng)險OR賦值為1，調(diào)整年齡、BMI、ALB后，隨著UA水平升高，Q3組(OR=0.250，95%CI：0.078～0.797)及Q4組(OR=0.265，95%CI：0.087～0.808)發(fā)生骨骼肌質(zhì)量下降的風(fēng)險逐漸降低(P<0.05)。見表5。

表5 不同UA水平與男性2型糖尿病患者骨骼肌質(zhì)量下降的關(guān)系Table 5 Relationship between different UA levels and skeletal muscle mass loss in male patients with type 2 diabetes

3 討論

人體的肌肉骨骼系統(tǒng)在保持體位、完成運(yùn)動、保護(hù)重要內(nèi)臟器官及機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮著重要作用。肌肉與骨骼不僅位置毗鄰、功能相輔，并受到神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、營養(yǎng)、力學(xué)刺激的系統(tǒng)性調(diào)節(jié)，以及兩者間內(nèi)分泌、旁分泌和機(jī)械力學(xué)的局部相互調(diào)節(jié)[14]。

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，活性氧(ROS)可以抑制成骨細(xì)胞的生成和分化，促進(jìn)破骨細(xì)胞的發(fā)育和活性，促進(jìn)肌原纖維蛋白水解，血漿中抗氧化劑水平的降低與人類肌肉力量下降、骨質(zhì)疏松以及骨折風(fēng)險的增加有關(guān)[15-16]。近年研究顯示，UA可能作為一種有效的抗氧化劑在預(yù)防和減輕一些退行性疾病，特別是神經(jīng)系統(tǒng)疾病和某些腫瘤中起到作用[17-19]，但它在肌肉骨骼健康中的作用尚未完全闡明。

本研究發(fā)現(xiàn)，在男性2型糖尿病人群中，正常RSMI組BMI、WC、UA、Cr、ALB、前白蛋白明顯高于低RSMI組(P<0.05)，年齡明顯低于低RSMI組(P<0.05)，Pearson相關(guān)分析顯示，RSMI與BMI、WC、Cr、ALB呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與年齡呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)；多因素回歸分析顯示年齡是男性2型糖尿病患者骨骼肌質(zhì)量下降的危險因素，BMI、ALB和UA(OR=0.893，95%CI：0.772～0.997)是男性2型糖尿病患者骨骼肌質(zhì)量下降的保護(hù)因素(P<0.05)。Beberashvili等[20]針對216例維持性血液透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著尿酸三分位水平的增加，瘦體重和上臂肌圍也隨之增加。中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的一項(xiàng)基于3079名40～75歲的社區(qū)人群的研究顯示[21]，血清尿酸水平的升高與較高的骨密度和的肌肉質(zhì)量相關(guān)，尿酸與骨密度的相關(guān)性可能部分由肌肉質(zhì)量介導(dǎo)。體外實(shí)驗(yàn)表明，UA可顯著降低破骨細(xì)胞的ROS含量[22]，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化，尿酸可通過不同通路促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞[23-24]。因此，尿酸通過抗氧化作用改善骨骼和肌肉的代謝。

《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》[13]中指出高尿酸血癥的診斷界值>420 μmol/L，建議存在高血壓、糖尿病、肥胖等合并癥的無癥狀高尿酸血癥患者和痛風(fēng)無合并癥患者的血尿酸水平控制在<360.0 μmol/L，因此本研究依據(jù)此將尿酸水平進(jìn)一步分層為4組進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示Q4組(≥420.0 μmol/L)BMI、WC、TC、TG、PA、Cr、RSMI水平均高于第Q1(≤240.0 μmol/L)組，Q4組年齡、HbA1c水平低于Q1組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，在調(diào)整年齡、BMI、ALB后，OR值隨著UA水平升高，Q3組及Q4組較Q1組發(fā)生骨骼肌質(zhì)量下降的風(fēng)險逐漸降低。研究顯示隨著尿酸水平升高，骨骼肌質(zhì)量下降風(fēng)險逐漸降低，但結(jié)果同時顯示隨著尿酸水平升高，Q4組肥胖(BMI、WC)及脂代謝(TC、TG)等心血管危險因素指標(biāo)逐漸增加，提示高于正常生理水平的尿酸已與多種心血管危險因素共存，增加了潛在心血管疾病風(fēng)險，并且研究亦顯示在正常高值尿酸水平(Q3組)骨骼肌質(zhì)量下降風(fēng)險已出現(xiàn)降低，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此本研究認(rèn)為，正常偏高的血尿酸水平可降低骨骼肌質(zhì)量下降風(fēng)險，同時也避免了心血管風(fēng)險的增加。

但也有研究得出不同的結(jié)論，日本一項(xiàng)針對401例2型糖尿病患者(209例男性和192例絕經(jīng)后婦女)的橫斷面研究顯示，血清UA升高是2型糖尿病男性肌肉質(zhì)量減少的獨(dú)立危險因素[25]。美國NHANES Ⅲ研究結(jié)果顯示[26]，血清尿酸水平與肌少癥風(fēng)險增加呈正相關(guān)(OR=1.1，95%CI：1.1～1.2)。研究結(jié)果的差異可能與研究人群的選擇、研究采用肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)和肌肉質(zhì)量測量方法的不同有關(guān)；其次關(guān)于尿酸與骨骼肌之間的關(guān)聯(lián)和機(jī)制尚未完全闡明，臨床研究上仍存在一定爭議，尚需進(jìn)一步研究。

此外，本研究同時發(fā)現(xiàn)男性2型糖尿病患者骨骼肌質(zhì)量與BMI、ALB及年齡有關(guān)，提示增齡相關(guān)性衰老是骨骼肌量減少的主要危險因素，BMI及ALB均間接提示人體的營養(yǎng)狀態(tài)與骨骼肌質(zhì)量關(guān)系密切；Q4組年齡及HbA1c水平低于Q1組是否與尿酸的抗氧化作用有關(guān)，尚有待進(jìn)一步證實(shí)。研究團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)在老年2型糖尿病患者中，血尿酸水平與骨代謝標(biāo)志物及骨密度關(guān)系密切，正常偏高的尿酸水平可能減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險[27]。結(jié)合本研究結(jié)果，正常偏高的血尿酸水平同時對骨骼肌及骨密度存在保護(hù)作用，推測血尿酸可能通過骨骼肌影響骨質(zhì)量和骨強(qiáng)度，但具體可能機(jī)制及通路尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，男性2型糖尿病患者中骨骼肌質(zhì)量可能受增齡、BMI、ALB以及血尿酸水平的影響，其中血尿酸水平與骨骼肌質(zhì)量關(guān)系密切，正常偏高的血尿酸水平可能會減少骨骼肌質(zhì)量下降的發(fā)生風(fēng)險。此外，本研究屬于橫斷面研究，樣本量較小，存在一定局限性，國外不同研究得出的結(jié)論仍存在一定爭議，今后需進(jìn)行大樣本、多中心的前瞻性研究，進(jìn)一步闡明尿酸與骨骼肌肉之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)及機(jī)制。