糖尿病腎臟疾病之多種病機(jī)理論與辨機(jī)論治的研究概述

佟雪 孫林 龐博 楊波

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)既往稱糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，是指由糖尿病引起的腎臟疾病。據(jù)統(tǒng)計，DKD大約發(fā)生在30%的1型糖尿病患者和40%的2型糖尿病患者中，是導(dǎo)致世界終末期腎病的主要病因[1]。

中醫(yī)學(xué)博大精深，近年來在DKD的治療方面越來越顯示出突出的優(yōu)勢?！爸?jǐn)守病機(jī)，各司其屬”，病機(jī)是疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的本質(zhì)特征，“辨機(jī)論治”體現(xiàn)了中醫(yī)“治病求本”的哲學(xué)思想[2]，特別是對于DKD來說，其病變時間長，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，更需要醫(yī)家們深入把握DKD的內(nèi)在發(fā)病機(jī)制，從而制定治療原則。古代醫(yī)家大多認(rèn)為DKD的病機(jī)是陰津虧虛為本，燥熱偏勝為標(biāo)；病位主要在腎。隨著DKD臨床表現(xiàn)的復(fù)雜化和醫(yī)家們在臨床過程中的不斷思考與總結(jié)，目前圍繞DKD的病機(jī)理論及治療出現(xiàn)了許多經(jīng)實(shí)踐檢驗(yàn)有效的不同角度、多層次的創(chuàng)新性認(rèn)識。本文將從臟腑理論、絡(luò)病理論、癥瘕理論、伏邪理論、毒邪理論，風(fēng)邪理論6個角度概述近代各家在DKD病機(jī)及治療方面的新認(rèn)識，以期待為DKD的治療提供更多的思路。

1 從“臟腑理論”論治

1.1 從脾論治

脾與消渴病密切相關(guān)，如《靈樞·本臟》提出“脾脆，善病消癉”的論述[3]。而消渴病腎病由消渴病日久不愈，遷延而來，兩者具有相同的病機(jī)特點(diǎn)。從“五行生克”的角度來講，脾土與腎水存在相克的關(guān)系，脾氣虧虛，運(yùn)化失職，脾不治腎，可以引起人體水液代謝紊亂。故有“諸濕腫滿，皆屬于脾”的病機(jī)理論?；谶@些認(rèn)識，文獻(xiàn)計量統(tǒng)計表明，研究從脾論治DKD的學(xué)者很多[4]。

王世榮教授[5]認(rèn)為脾氣虧虛是貫穿DKD發(fā)展的核心病機(jī)，并提出可依據(jù)臨床表現(xiàn)靈活選用健脾升清固攝、健脾利濕化濁、健脾益氣活血及健脾溫陽化水四法。閻曉萍教授認(rèn)為脾失散精，濁毒損腎是消渴病腎病的重要病機(jī)，認(rèn)為由糖、蛋白質(zhì)、脂肪等代謝異常引起的代謝性疾病屬脾無法正常將飲食水谷化生為精微物質(zhì)，淤積體內(nèi)而成濁毒，并進(jìn)一步損傷腎體，治療上提出“以脾治腎，以脾代腎”的方法，并根據(jù)“早、中、晚”三期分期論治[6]。余江毅教授認(rèn)為“膏脂失運(yùn)”是消渴病腎病的重要病機(jī)，“膏脂”即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的脂肪組織，痰濕是膏脂失運(yùn)的病理產(chǎn)物，病機(jī)實(shí)質(zhì)在于脾失健運(yùn)；并自擬“芪葵顆?！?，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用[7]。最近的一項(xiàng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[8-9]認(rèn)為，腸道菌群的失調(diào)與DKD的發(fā)生有關(guān)，硫酸苯酯由食物中的酪氨酸經(jīng)過人體代謝轉(zhuǎn)化而來，是導(dǎo)致糖尿病腎損害的重要元兇。這與中醫(yī)脾胃的功能相對應(yīng)。

1.2 從肝論治

肝與腎在生理和功能上密切相關(guān)。肝與腎同居下焦，水木相生，李中梓曾將肝腎的關(guān)系概括為“乙癸同源”。同時，肝亦在水液代謝中起著重要作用，肝疏泄太過或不及，會影響肺金、脾土、腎水的功能，從而導(dǎo)致水液等病理產(chǎn)物積聚?！夺t(yī)法圓通》中記載“消證生于厥陰，風(fēng)木主氣，蓋以厥陰下木而上火，風(fēng)火相煽，故生消渴諸癥”，這提示肝與消渴病及其并發(fā)癥相關(guān)，為后世學(xué)者從肝論治DKD提供了新思路。

王耀獻(xiàn)教授[10]認(rèn)為“肝為五臟之賊”，“凡病之起，無不因于木氣之郁”，因此提出針對DKD的柔肝清熱之法，以滋水清肝飲加葛根芩連湯為代表方劑。高彥彬教授認(rèn)為肝腎陰虛是DKD患者早期的病機(jī)，并認(rèn)為頭暈、耳鳴、水腫、便秘及后期的眼底出血、視物模糊、難治性高血壓都與肝相關(guān)[11-12]。另外，肝與情志密切相關(guān)，臨床觀察發(fā)現(xiàn)DKD患者多因情緒波動、精神壓力或生活方式的改變而使原來的蛋白尿突然增多或腎功能迅速惡化，這都可以從治肝的角度入手[10-12]。李杭等[13]總結(jié)出從肝論治DKD的疏肝、養(yǎng)肝、平肝三大法則，并指出應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況辨證選取相應(yīng)的治法。

1.3 從三焦論治

三焦與腎在生理和功能上密切聯(lián)系?！叭拐撸瓪庵畡e使”，而原氣來源于腎；“三焦者，決瀆之官，水道出焉”，而三焦水液運(yùn)行通道的作用必須通過腎陽的蒸騰氣化作用才能得以實(shí)現(xiàn)。腎與三焦的相互聯(lián)系決定了調(diào)利三焦可以反過來改善腎的功能狀態(tài)[14]。

金麗霞等[15]認(rèn)為DKD是因肺脾腎三臟俱虛，機(jī)體無力將飲食水谷化生為精微物質(zhì)，反而積濕成濁，致使?jié)駶岬葘?shí)邪壅滯三焦而引起；三焦氣化失司，又會反過來進(jìn)一步影響三臟的功能，形成惡性循環(huán)。治療上，提出DKD重在調(diào)暢三焦氣機(jī)，以開上、化中、導(dǎo)下為主要治法。黃文政教授[16-18]認(rèn)為所有腎臟疾病的病機(jī)要點(diǎn)在于少陽三焦樞機(jī)不利，并將三焦整體的疏導(dǎo)調(diào)節(jié)作用稱為“三焦網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)能”。治療上重視疏利少陽氣機(jī), 清解少陽郁熱, 滲利三焦水濕，以柴芩湯為代表方劑，并與益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)等法結(jié)合應(yīng)用。陳以平教授[19]提出“斡旋三焦”的理論，強(qiáng)調(diào)DKD應(yīng)分期論治：早期重在清利上焦，中期和晚期重在調(diào)和中下焦，活血化瘀應(yīng)貫穿疾病的始終。自擬的“陳氏糖腎方”[20]具有獨(dú)立于血糖之外的改善腎功能的作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，基于“疏利三焦法”創(chuàng)立的“三消湯”可以通過抑制TGF-β/Smad信號通路延緩DKD的發(fā)展[21]。因此，在探尋提高DKD臨床療效的治法過程中，勿要輕視疏利三焦法的作用。

2 從“絡(luò)病理論”論治

“絡(luò)”的概念源于《內(nèi)經(jīng)》。古代醫(yī)家認(rèn)為，絡(luò)脈是由經(jīng)脈支橫別出，逐層細(xì)分，聯(lián)絡(luò)全身各個部位的分支系統(tǒng)[22-25]。按照循行部位劃分，絡(luò)脈可分為陽絡(luò)和陰絡(luò)。陽絡(luò)是指分布于體表和皮膚黏膜的絡(luò)脈，陰絡(luò)是指分布于臟腑周圍的絡(luò)脈，陰絡(luò)具體又可分為心絡(luò)、肝絡(luò)、腎絡(luò)?；诂F(xiàn)代解剖學(xué)(結(jié)構(gòu))和生理學(xué)(功能)認(rèn)識，許多學(xué)者認(rèn)為“腎絡(luò)”即是腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)，這為從“絡(luò)”論治DKD提供了依據(jù)[26-27]。

絡(luò)病具有病史纏綿，病位固定，多瘀易積的特點(diǎn)[28]。吳以嶺教授[29]結(jié)合其特點(diǎn)，認(rèn)為氣陰兩虛是DKD的發(fā)病基礎(chǔ)，絡(luò)脈瘀阻、津凝痰聚是DKD的病理環(huán)節(jié)，絡(luò)息成積是DKD主要的病理改變。由此確立了“益氣養(yǎng)陰，祛瘀化痰，通絡(luò)消積”的治法，并擬方“通腎絡(luò)膠囊”，研究報道其可以通過多種機(jī)制延緩糖尿病所導(dǎo)致的腎損害[30]。河南省開封市中醫(yī)院創(chuàng)立的通絡(luò)益腎膠囊[31]在改善早期DKD患者血液流變學(xué)，降低血粘度方面也具有積極作用?；凇爱惒⊥巍崩碚?，“通心絡(luò)”中藥復(fù)方[32]被現(xiàn)代研究結(jié)果所證實(shí)也能改善腎臟的微循環(huán)，延緩腎病的發(fā)展，是臨床“心腎同病”患者用藥的不錯選擇。劉玉寧教授[33]結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，從“絡(luò)病理論”入手，創(chuàng)新性的提出DKD“絡(luò)脹”“絡(luò)痹”“絡(luò)積”的三態(tài)病機(jī)發(fā)展規(guī)律及不同時期的治療要點(diǎn)，是絡(luò)病學(xué)說與DKD結(jié)合的又一次發(fā)展。

3 從“癥瘕理論”論治

“癥瘕”的提出源于《內(nèi)經(jīng)》。古代中醫(yī)學(xué)定義癥瘕為腹腔包塊腫物結(jié)聚的一類疾病[34-35]?！吨T病源候論·癥瘕病諸候》中曾記載：“其病不動者，直名為癥，若雖病有結(jié)癥而可推移者，名為癥瘕?！彪S著認(rèn)識的不斷深入，癥瘕的定義更為全面：有形可見，堅硬不移，痛有定處的腫物為“癥”，屬血分；假物成形，聚散無常，痛無定處的腫物為“瘕”，屬氣分。癥瘕的病位也不止局限于腹部，孫一奎提出五臟六腑皆可以出現(xiàn)癥瘕的病癥；葉天士[36]結(jié)合絡(luò)病理論提出“癥瘕屬絡(luò)”的論斷，將癥瘕從宏觀擴(kuò)展到微觀，這些都為從癥瘕角度論治DKD提供了依據(jù)。

呂仁和國醫(yī)大師將“久病入絡(luò)”理論和“癥瘕學(xué)說”引入到DKD的病機(jī)發(fā)展過程中，創(chuàng)造性的提出了“腎絡(luò)微型癥瘕”理論[37]?！跋手?，常始于微而成于著”，而DKD患者又出現(xiàn)了腎臟的病變，實(shí)際上已經(jīng)經(jīng)歷了非常漫長的損耗階段。呂教授認(rèn)為DKD的發(fā)生多由于消渴病治不得法，遷延難愈，久而久之傷及腎絡(luò)氣血，導(dǎo)致痰、瘀、熱相互膠結(jié)，形成“微型癥瘕”。“微型”意在強(qiáng)調(diào)癥瘕發(fā)生在細(xì)小的腎絡(luò)，而從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來講，“微型”可以理解為光鏡與電鏡下觀察到的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥細(xì)胞浸潤、系膜細(xì)胞增生等一系列病理改變[22]。基于“腎絡(luò)微型癥瘕”的理論，呂教授強(qiáng)調(diào)益氣養(yǎng)陰補(bǔ)血，化瘀散結(jié)在DKD治療過程中的重要作用[22,38]。王耀獻(xiàn)教授將呂教授“腎絡(luò)微型癥瘕”的思想進(jìn)一步細(xì)化為三態(tài)：功能態(tài)、聚散消長態(tài)、癥瘕形成態(tài)；并提出了各種狀態(tài)下的基本治則，在傳承精髓的基礎(chǔ)上，不斷進(jìn)行著理論和方法上的創(chuàng)新[39]。

4 從“伏邪理論”論治

“伏邪”是指感卻不隨即發(fā)病，而是藏伏于體內(nèi)，遇時而發(fā)的病邪。任繼學(xué)教授[40]認(rèn)為所有慢性疾病，內(nèi)傷性疾病均可認(rèn)為與伏邪有關(guān)。而糖尿病患者在從糖尿病發(fā)展為DKD的過程中往往經(jīng)歷了漫長的階段，且沒有明顯的臨床表現(xiàn)。近年來更發(fā)現(xiàn)DKD患者可以跳過臨床蛋白尿階段而直接進(jìn)入腎功能快速下降的階段，這符合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對伏邪藏匿性質(zhì)的認(rèn)識[41]。長期的高血糖狀態(tài)會在體內(nèi)形成“代謝記憶”，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌代謝及整體功能的長期紊亂，這可以類比伏邪藏于體內(nèi)隱匿致病的過程[42]。

劉曉可等[43]認(rèn)為DKD的伏邪主要是指痰濁、瘀血、水濕內(nèi)毒。王暴魁教授[44]強(qiáng)調(diào)熱性病機(jī)在DKD發(fā)病過程中的重要作用，認(rèn)為“伏熱”是DKD的始動因素。長期的高血糖狀態(tài)可以理解為人體的一種“伏熱”，這種伏熱可以引動腎中伏陽，從而走竄腎絡(luò)，影響腎之封藏，最終發(fā)為DKD。王耀獻(xiàn)教授認(rèn)為“伏熱”即是西醫(yī)學(xué)所說的炎癥因子[45-46]，提出早期伏熱、中期郁熱、晚期灼熱的病機(jī)發(fā)展特點(diǎn)，及與之對應(yīng)的清熱、透熱、化熱的治療大法。北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎內(nèi)科將糖尿病腎病早期的病機(jī)更具體為“熱伏與下，腎虛受之”，并結(jié)合癥瘕理論創(chuàng)立了“金蟬益腎通絡(luò)方”[47-48]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，其可以通過調(diào)控α-klotho、SIRT1的表達(dá)延緩DKD的進(jìn)展。

5 從“毒邪理論”論治

“毒”的認(rèn)識起源于《內(nèi)經(jīng)》。毒有內(nèi)生和外感之分，內(nèi)生之毒是指人體臟腑氣血陰陽失和，氣血運(yùn)行失調(diào)，導(dǎo)致水飲、痰濕、血瘀等病理產(chǎn)物無法排除體外，長期蓄積體內(nèi)而成的熱毒、濕毒等各種形式的毒[49]?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為凡是能對機(jī)體產(chǎn)生損害且損害程度較重，病情迅速惡化或病情遷延，難以治愈的致病因素都可以成為毒邪。

毒邪理論在DKD中的應(yīng)用已被越來越多的學(xué)者所認(rèn)可，尤其是內(nèi)生之毒。有學(xué)者把體內(nèi)長期存在的高血糖狀態(tài)稱為“糖毒”[50-51]，認(rèn)為糖毒是由脾胃水谷精微化生過剩, 不能為機(jī)體利用, 堆積而成。糖毒貫穿糖尿病患者的始終，是導(dǎo)致糖尿病引起腎臟損害的重要致病因素。南征教授[52]基于對毒邪的深入認(rèn)識，提出DKD“毒損腎絡(luò)，邪伏膜原”的病機(jī)理論。南教授認(rèn)為毒邪可以從氣街侵入腎絡(luò)，損傷膜原，傷及腎間動氣，并進(jìn)一步損傷腎體；也可由消渴病日久，腎元本虧，毒邪形成，膜絡(luò)失護(hù)，腎臟封藏功能受損而引起。由此提出了“開達(dá)膜原，益腎解毒，導(dǎo)邪通絡(luò)”的治療方法。戴恩來教授[53]認(rèn)為凡是造成血管內(nèi)皮損傷的因子均可稱為毒邪。檀金川教授[54]認(rèn)為“濁毒”是DKD的重要病機(jī)，消渴病日久，痰瘀濁化, 蘊(yùn)熱成毒, 濁毒損于腎絡(luò)而致DKD的發(fā)生，治療上重用泄?jié)峤舛?，活血通絡(luò)的中藥?；诙拘袄碚?，解毒法的應(yīng)用至關(guān)重要，姬玉等[55]人總結(jié)出目前DKD常用的解毒法，包括清熱解毒法、祛瘀通絡(luò)解毒法、祛濕泄?jié)峤舛痉?，?yīng)在臨床實(shí)踐中靈活選取相應(yīng)的治法。

6 從“風(fēng)邪理論”論治

風(fēng)邪有內(nèi)風(fēng)和外風(fēng)之分，風(fēng)邪與腎臟病密切相關(guān)?！端貑枴に疅嵫ㄕ撈吩唬骸坝露鴦谏鮿t腎汗出，腎汗出逢于風(fēng)，……本之于腎，名曰風(fēng)水?！薄秲?nèi)經(jīng)》中又將腎虛較重，而兼有風(fēng)邪的癥候稱為“腎風(fēng)”?！吨T病源候論》曰：“風(fēng)邪入于少陰，則尿血?！憋L(fēng)邪能使人體產(chǎn)生開泄的病理變化，而這恰好與腎臟“封藏之本”的特性相克，這種致病特性和功能特性的相反性決定了風(fēng)邪在腎臟病發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，從風(fēng)邪論治腎臟病具有重要意義。

李琦教授[56]認(rèn)為DKD多與腎臟虛損，風(fēng)邪內(nèi)生有關(guān)，提出“風(fēng)邪擾腎”的理論，并用此理論解釋了DKD患者水腫，頑固性蛋白尿的發(fā)展機(jī)制，最后提出補(bǔ)腎祛風(fēng)的治療大法。牛永寧等[57]認(rèn)為風(fēng)邪貫穿DKD患者的始終，內(nèi)外合風(fēng)、邪風(fēng)鼓蕩、風(fēng)邪入絡(luò)、肝風(fēng)內(nèi)動是DKD的關(guān)鍵病機(jī)?！帮L(fēng)為百病之長”，常與其他病理產(chǎn)物相兼致病，祛風(fēng)可以應(yīng)用于DKD的各個階段?！蹲C治要訣》描述風(fēng)邪“天地之間無所不入”，腎絡(luò)雖深藏臟內(nèi)，風(fēng)邪易可到達(dá)而致病。黃文政教授將絡(luò)病理論與風(fēng)邪理論結(jié)合，全面系統(tǒng)闡釋了外風(fēng)侵襲，腎絡(luò)損傷及腎絡(luò)虛、瘀、絀急、絡(luò)傷難復(fù)而風(fēng)由內(nèi)生的病機(jī)特點(diǎn)。黃老尤其注重“蟲蟻搜剔法”在腎風(fēng)病中的應(yīng)用，常用的對藥包括僵蠶—蟬蛻、全蝎—蜈蚣、地龍—土元等[58]。趙進(jìn)喜教授[59]在繼承黃老的理論基礎(chǔ)之上，又提出了“伏風(fēng)致病”的DKD病機(jī)假說，為“風(fēng)藥”的臨床使用提供了有力的理論支撐。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，各個醫(yī)家根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)傳承，“取其精華，去其糟粕”，提出了許多具有特點(diǎn)的病機(jī)理論及相對應(yīng)的治療原則。各家思想也有部分交叉，這正體現(xiàn)了醫(yī)家們善于學(xué)習(xí)，勤于思考，不斷創(chuàng)新的精神，是對中醫(yī)理論的豐富，也體現(xiàn)中醫(yī)“與時俱進(jìn)”的時代特征。“病機(jī)理論”指導(dǎo)下的治療為改善患者的臨床癥狀，延緩DKD的進(jìn)展做出了巨大貢獻(xiàn)。雖然現(xiàn)在中醫(yī)在DKD的病機(jī)和治療方面有了很多新的認(rèn)識，但不乏存在一些問題。例如：用于檢驗(yàn)其理論正確性的樣本多是小樣本研究，缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)的支持，實(shí)驗(yàn)設(shè)計相對單一(多為隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn))，缺乏統(tǒng)一的療效評定標(biāo)準(zhǔn)等。另外，還存在具體的作用機(jī)制，信號通路不明確等問題。為了更好的推進(jìn)“辨機(jī)論治”在DKD治療過程中的應(yīng)用，針對上述已經(jīng)存在或尚未被意識的問題，未來基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)方面應(yīng)建立統(tǒng)一的療效評定標(biāo)準(zhǔn); “基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)”探索新的統(tǒng)計分析方法；充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享，從分子機(jī)制方面入手，進(jìn)行多中心、大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)研究；同時，積極推進(jìn)人工智能及組學(xué)技術(shù)在DKD中的開展，并逐漸形成統(tǒng)一的臨床路徑。