治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎新藥-截短側(cè)耳素類抗生素lefamulin

李 霞

(臨沂市中心醫(yī)院，山東 臨沂 276400)

社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎(Community acquired bacterial pneumonia，CABP)是指患者在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥[1]，多為老年人，發(fā)病率和死亡率很高。CABP的致病菌中，肺炎雙球菌占5%～15%，其它包括流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌及金黃色葡萄球菌等，嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體及肺炎衣原體等非典型病原菌也可致病[2-3]。這些致病菌對目前應(yīng)用的抗生素耐藥嚴(yán)重。Lefemulin(Lef，也稱為BC3781)是由Nabriva Therapeutics公司合成的第一個用于治療全身性細(xì)菌感染的截短側(cè)耳素類抗生素[4]，現(xiàn)就其相關(guān)內(nèi)容介紹如下。

1 作用機(jī)制

截短側(cè)耳素(pleuromutilin)是20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的一種具有抗菌活性的天然產(chǎn)物，由高等真菌擔(dān)子菌剛側(cè)耳屬Pleurotsmutilus和Pleurots passeckerianus菌種經(jīng)深層培養(yǎng)產(chǎn)生的一類具有駢三環(huán)骨架的二萜化合物[5]。研究表明，截短側(cè)耳素結(jié)合在細(xì)菌核糖體50S亞基的23S rRNA上，通過其三環(huán)母核定位在核糖體50S亞基的肽基轉(zhuǎn)移酶(Peptidy transferase center，PTC)中心，在A位點(diǎn)形成一個緊密的口袋，同時，其側(cè)鏈部分覆蓋了tRNA結(jié)合的P位點(diǎn)，由此直接抑制肽鍵的形成，從而阻止了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成[6]。正是由于這種巧妙的作用方式，該類抗生素對耐藥的革蘭陽性菌和支原體具有明顯的抗菌活性和優(yōu)良的藥動學(xué)性質(zhì)，并與其他抗生素間無交叉耐藥性[7]。Lef屬半合成截短側(cè)耳素，為首個用于治療全身感染的截短側(cè)耳素。

2 抗菌譜

Lef對金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌及甲氧西林耐藥菌株)、A組和B組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及耐萬古霉素屎腸球菌等革蘭陽性需氧菌都有較好的抗菌作用，但對糞腸球菌作用有限(因外排作用易耐藥)[8-9]。Lef對某些革蘭陰性需氧菌也具有較好的抗菌作用，包括淋病奈瑟氏菌(對產(chǎn)生多藥耐藥性和泛耐藥性的淋病奈瑟氏菌仍有活性)、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌，而且與其它常用抗菌藥物(如頭孢曲松及阿奇霉素)間無交叉耐藥性。Lef對肺炎衣原體、肺炎支原體及嗜肺軍團(tuán)菌等非典型呼吸道病原菌也呈現(xiàn)出良好的抗菌作用[10-11]。然而Lef對腸桿菌科細(xì)菌(如大腸桿菌)、肺炎克雷伯桿菌或銅綠假單胞菌無活性。

3 藥動學(xué)

劑量在25～400 mg范圍內(nèi)單劑量靜脈注射給藥時，Lef的AUC隨著劑量的增加而升高，Cmax的升高低于劑量的增加。劑量在500～750 mg范圍內(nèi)單次口服給藥時，AUC的增加超過劑量的增加[12-13]。在健康志愿者中，Lef片劑的口服生物利用度為25%，給藥后0.88～2 h達(dá)到峰濃度。伴高脂高熱量飲食時，Lef的生物利用度輕微升高[12]。在健康成人中，Lef的血漿蛋白結(jié)合率為94.8%～97.1%。在CABP患者靜脈給藥時，Lef的分布容積為86.1 L[12]，總清除率為11.9 L/h，平均消除半衰期為8 h。在健康成人受試者中，單劑量靜脈注射150 mg時，給藥量的77.3%通過糞便排出(原型藥物占4.2%～9.1%)，15.5%通過尿液排出(原型藥物占9.6%～14.1%)。單劑量口服600 mg時，給藥量的88.5%通過糞便排出(原型藥物占7.8%～24.8%)，5.3%通過尿液排出(原型藥物占比未知)[12-13]。年齡、性別、種族、體重及不同程度的腎功能損傷(包括透析患者)對Lef藥動學(xué)參數(shù)的影響無臨床意義[14]。

4 藥物相互作用

與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福平)或P-gp誘導(dǎo)劑合用時，可使Lef的藥效降低；與強(qiáng)效或中效CYP3A4制劑(如酮康唑)或P-gp抑制劑合用時，可使Lef的濃度升高，增加Lef的不良反應(yīng)；Lef片劑與CYP3A4底物(咪達(dá)唑侖)合用時，會增加后者的濃度；Lef注射劑與CYP3A4底物合用時，對CYP3A4底物無影響[12]。

5 臨床療效

在一項隨機(jī)雙盲活性藥對照研究中[15]，將納入的551例CABP患者隨機(jī)分為Lef組與莫西沙星組，莫西沙星組中疑似耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的患者可聯(lián)合應(yīng)用利奈唑胺治療。結(jié)果表明，Lef組的ECR(在意向治療患者群中早期臨床反應(yīng)的有效率)為87.3%，莫西沙星組為90.2%；Lef組的IACR(在修改的意向治療患者群中，臨床試驗結(jié)束后5～10 d內(nèi)患者基于研究者評估的臨床反應(yīng)率)為80.8%，莫西沙星組為83.6%。另一項國際多中心隨機(jī)雙盲雙模擬非劣效性研究中[3,12]，將738例中度CABP患者隨機(jī)分為Lef組和莫西沙星組，結(jié)果表明，兩組ECR均為90.8%，Lef組和莫西沙星組的IACR分別為87.0%和89.1%。

6 安全性

在上述試驗中[12,15]，Lef組和莫西沙星組中不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為38.1%、37.7%，且多為輕中度，Lef組最常見的不良反應(yīng)包括低鉀血癥、惡心、失眠及注射部位疼痛，發(fā)生率均為2.9%；莫西沙星組最常見的不良反應(yīng)為腹瀉(7.7%)。兩組中胃腸道癥狀較常見，注射給藥時Lef組和莫西沙星組分別為6.6%和13.6%，口服給藥時分別為7.7%和5.8%，其中腹瀉最常見(分別為0.7%和7.7%)，但沒有患者因胃腸道癥狀而致停藥，也沒有出現(xiàn)難辨棱狀芽胞桿菌感染。Lef組輸液反應(yīng)的發(fā)生率為7.7%，莫西沙星組為3.7%，常表現(xiàn)為輸液部位疼痛(分別為2.9%和0%)，靜脈炎也常見。兩組中各有1例患者因輸液反應(yīng)而停藥(Lef組為靜脈炎，莫西沙星組為紅斑)。少見肝臟方面的異常(Lef組為0.7%，莫西沙星組為1.5%)，無患者因肝功異常而停藥。心臟方面的異常Lef組為2.9%，莫西沙星組為4.0%，8例患者出現(xiàn)非嚴(yán)重的QT間期延長(Lef組3例，莫西沙星組5例)，其中4例致停藥(Lef組1例，莫西沙星組1例)。

7 結(jié)語

CABP發(fā)病率較高，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。截短側(cè)耳素類是一類結(jié)構(gòu)新穎的抗生素，Lef為該類藥物中首個臨床全身用藥者，可靜脈給藥，也可口服，對CABP相關(guān)微生物具有較強(qiáng)的殺滅作用。臨床試驗表明，在ECR和IACR方面Lef組都非劣勢于莫西沙星組，不良反應(yīng)輕微，患者容易耐受，注射部位反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)多見。Lef的上市為CABP的治療提供了一項新的治療選擇。