李蘋，金文勝

(前海人壽廣州總醫(yī)院 內分泌科，廣東 廣州 511330)

甲狀旁腺功能亢進癥(hyperparathyroidism，HPT)是指甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌過多所致的鈣磷代謝異常性疾病，分為原發(fā)性HPT(primary hyperparathyroidism，PHPT)、繼發(fā)性HPT(secondary hyperparathyroidism，SHPT)、三發(fā)性(tertiary hyperparathyroidism，THPT)及假性4種。隨著檢驗技術的普及，越來越多的PHPT被檢出，且以無癥狀患者為主[1-2]，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性是好發(fā)人群。在過去的20 a中，無癥狀性PHPT的發(fā)病率約增加了2倍，特別是女性，從76/100 000上升到233/100 000，男性從30/100 000上升到85/100 000[3]，女性發(fā)病率是男性的2～3倍，50歲以上的女性最常見[3-4]。近年來，逐步認識到絕經(jīng)生理病理狀態(tài)與HPT有關，本文就該方面的研究現(xiàn)狀及進展進行總結。

1 絕經(jīng)相關HPT

關于絕經(jīng)相關HPT發(fā)病率的數(shù)據(jù)較少，多為特定人群的小樣本研究。PHPT影響0.3%普通人群和2.1%絕經(jīng)后女性[5]。SHPT影響1%普通人群，通常繼發(fā)于低鈣或維生素缺乏[6]。PTH水平有隨著年齡增長升高的趨勢，圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后是HPT的好發(fā)年齡[7-10]。研究表明，圍絕經(jīng)期女性PTH水平高于育齡期女性，絕經(jīng)后女性PTH水平高于絕經(jīng)前女性，且絕經(jīng)后骨質疏松女性PTH水平顯著高于無骨質疏松女性[7,9-13]。

2 絕經(jīng)相關HPT發(fā)病機制

2.1 絕經(jīng)伴維生素D缺乏全球范圍內，維生素D缺乏癥是影響至少1 000 000 000人的嚴重公共衛(wèi)生問題之一[14]。研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)女性普遍存在維生素D缺乏[15-18]。在一項有26個國家參加的研究中，7 564名絕經(jīng)后女性中28.4%存在維生素D缺乏(<20 μg·L-1)[15]。維生素D缺乏癥在各年齡人群中普遍存在[16]。成都地區(qū)絕經(jīng)后女性維生素D<20 μg·L-1發(fā)生率為68.38%[17]，上海地區(qū)為81%[18]。對我國616名絕經(jīng)后女性的研究表明，25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]和雌二醇呈正相關，即維生素D水平較低的女性雌二醇水平也往往較低[19]。維生素D可通過促進腸道吸收鈣、促進骨鈣沉積、減少腎臟排泄鈣等多種途徑維持人體血清鈣水平[20]，其中通過上調體內的骨鈣素表達和下調Ⅰ型膠原的表達，促進骨鈣沉積[9]。研究表明，隨著25(OH)D從嚴重缺乏狀態(tài)到充分狀態(tài)的改善，血清鈣水平逐漸升高，而血清磷和PTH水平逐漸降低，校正年齡和性別后，相關分析結果顯示25(OH)D水平與血清鈣水平之間呈正相關，與PTH呈負相關[16]。研究也顯示絕經(jīng)后女性血清25(OH)D水平與PTH水平呈負相關[10]，25(OH)D水平應>50 nmol·L-1，以避免PTH水平升高可能導致的過度骨吸收[10,21]。對維生素D缺乏的絕經(jīng)后女性的研究表明，高PTH水平患者血漿1，25-二羥維生素D3、磷酸鹽水平較低，且高PTH水平與骨幾何結構改變、骨轉換增加和脊柱骨密度降低有關[22]。絕經(jīng)后慢性25(OH)D缺乏癥刺激甲狀旁腺，引起SHPT，甚至可能導致THPT。SHPT會增加骨轉換和丟失，從而增加骨折風險，應引起重視。Yalla等[23]也研究了653名正常血鈣、血磷水平的健康人，發(fā)現(xiàn)維生素D狀態(tài)不同，PTH的參考范圍有差異，可能需要修改PTH的參考范圍上限用以區(qū)分維生素D相關的PTH升高和其他原因所致的HPT。

2.2 絕經(jīng)后骨代謝呈高轉換型女性整個圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后初期激素的變化加快骨丟失。Tryniszewski等[7]對圍絕經(jīng)期女性的研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇和PTH水平成反比，隨著年齡增長，雌二醇和25-羥維生素D3水平下降，PTH水平升高，還發(fā)現(xiàn)骨代謝狀態(tài)和骨質疏松癥的發(fā)生主要取決于更年期進展以及PTH、25-羥維生素D3和細胞因子水平。對830名絕經(jīng)后女性進行研究后發(fā)現(xiàn)，PTH水平與骨轉換標志物呈正相關，與25(OH)D呈負相關，且PTH水平與骨折風險呈正相關[24]。目前已公認絕經(jīng)期卵巢功能下降、雌激素缺乏是絕經(jīng)早期女性骨量快速丟失的主要原因。PTH通過調控成骨細胞受體激活劑核因子κB的配體和骨保護素的表達，間接調控破骨細胞的功能。絕經(jīng)后低雌激素水平對破骨細胞抑制作用減弱，骨骼對PTH的敏感性增加，骨吸收增強，骨鈣釋放，可抑制PTH的分泌，PTH分泌減少可導致腎臟維生素D活化障礙，造成1，25-二羥維生素D3合成減少，腸鈣和腎鈣吸收減少，造成負鈣平衡、低血鈣及骨質疏松，反過來刺激PTH分泌，新的內部鈣重新分布(從骨到循環(huán))，而總鈣負平衡(腸腎鈣吸收減少)，從而影響鈣穩(wěn)態(tài)[25]。絕經(jīng)后女性血清鈣水平高于年輕女性，故推測雌激素缺乏可能參與PHPT的進展；絕經(jīng)后女性尤其是骨量異常者，往往伴有血鈣偏低及PTH偏高，存在不同程度的SHPT[7,11,24]。一項納入20項研究的meta分析表明，小劑量特立帕肽可顯著改善絕經(jīng)后女性腰椎骨密度，并降低椎骨骨折的發(fā)生率，減輕疼痛的嚴重程度[26]。雌激素缺乏一方面導致維生素D活化不夠，胃腸道鈣攝取減少，另一方面對破骨細胞的抑制解除，骨吸收增加。如果后者不足以代償前者潛在的低鈣，就會誘發(fā)PTH升高。如果后者可以代償前者，PTH就可以保持正常，但意味著更多的骨鈣釋放?？傊?，前者是PTH(升高)依賴性骨吸收增強，后者是雌激素(降低)依賴性骨吸收增強。杜艷萍等[18]發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏的絕經(jīng)后女性有超過2/3甲狀旁腺反應降低，未出現(xiàn)PTH異常升高，處在所謂“功能性甲狀旁腺減退”狀態(tài)，此時PTH介導的骨丟失減輕。Sahota等[27]研究也發(fā)現(xiàn)了相同的現(xiàn)象，支持了上述假說，即絕經(jīng)后雌激素下降引起骨丟失，代償維生素D不足，血鈣穩(wěn)定就不會有PTH升高，這是以骨質疏松為代價彌補了鈣降低和PTH升高。

3 絕經(jīng)后HPT發(fā)病相關因素

3.1 雌激素缺乏導致鈣的再分布雌激素影響破骨細胞分化、凋亡，促進成骨細胞增殖。絕經(jīng)后雌激素缺乏導致骨吸收大于骨形成，且維生素D減少后腸鈣吸收不足，腎排鈣增多，出現(xiàn)鈣的再分布，從骨鈣到循環(huán)鈣，鈣穩(wěn)態(tài)平衡受到影響。如果骨細胞對雌激素下降反應不敏感，血鈣降低可以繼發(fā)PTH升高，反之PTH可以維持正常。Singh等[28]研究也顯示出圍絕經(jīng)期婦女“鈣-維生素D-PTH”內分泌軸被破壞可能是導致骨密度下降的原因，而血清鈣水平降低更多受雌激素下降的影響，較少受上述內分泌軸的影響。

3.2 鈣敏感受體(calcium sensitive receptor，CaSR)對低鈣刺激的反應性CaSR在成骨細胞、破骨細胞及甲狀旁腺細胞中均有表達。PHPT或SHPT會有CaSR的下調。生理狀態(tài)下PTH與血鈣水平呈負相關，但絕經(jīng)或者由于個體差異可能出現(xiàn)甲狀旁腺CaSR對低鈣刺激的反應不同，反應差者PTH正常，反應好者PTH升高。研究也證實了去卵巢和雌二醇預防性治療會影響大鼠PTH基因表達，可能通過大鼠甲狀旁腺雌激素受體α、Ca2+/CaSR及成纖維細胞生長因子23-Klotho受體調控系統(tǒng)參與PTH基因的表達調控[29]。高水平磷酸鹽也可通過顯著抑制CaSR活性從而促進PTH分泌[30]。

3.3 甲狀旁腺主細胞獲得自主性分泌的個體差異絕經(jīng)后女性甲狀旁腺主細胞長期受低鈣刺激，獲得自主性分泌存在個體差異，決定SHPT是否進展為THPT，這可能與遺傳及絕經(jīng)狀態(tài)等相關。小鼠實驗證明CaSR和Klotho共同調節(jié)PTH合成和甲狀旁腺細胞生長，并且在無CaSR的情況下Klotho有助于抑制PTH合成和甲狀旁腺細胞生長[31]。而甲狀旁腺腫瘤形成可能與Wnt/β-catenin信號通路異常、細胞周期蛋白D1在甲狀旁腺過度表達有關[32-33]。

4 小結

綜上所述，女性進入圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期，可能因雌激素及維生素D缺乏、鈣穩(wěn)態(tài)異常等，易合并HPT，HPT反過來加重骨質疏松。因此，重視絕經(jīng)后甲狀旁腺功能的改變對絕經(jīng)后骨代謝疾病有重要的評估和治療意義。如果一些繼發(fā)性的改變，如SHPT演變成THPT，提示前期干預不充分，出現(xiàn)了不可逆病情演變，所以絕經(jīng)骨質疏松的治療還應當加強THPT的預防。