孫 旗, 丁純蕾, 錢義明, 趙 雷, 褚夢瑤, 錢風華

(上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 急診醫(yī)學科, 上海, 200437)

目前膿毒癥的臨床治療以積極控制感染、液體復蘇、血流動力學支持為主[1], 其病情變化迅速以及高耐藥率加大了臨床治療難度。據(jù)統(tǒng)計，全球每年約1 100萬患者因膿毒癥死亡[2]。研究[3]證實，中醫(yī)藥聯(lián)合治療能夠有效控制膿毒癥炎癥細胞因子的釋放，同時逆轉(zhuǎn)臟器損傷，降低臨床病死率。為了更好地擴展中醫(yī)藥治療在膿毒癥中的應用范圍，證候客觀化研究逐漸被投入到膿毒癥辨證論治中[4]。陰陽理論高度概括了臟器功能的代償與失代償，免疫狀態(tài)的亢進與衰竭，涵蓋了更多證素，有利于從微觀角度闡釋膿毒癥的內(nèi)在實質(zhì)及演變規(guī)律，從而拓展膿毒癥證候的科學依據(jù)及辨證范圍。本文通過中醫(yī)陰陽理論從膿毒癥心腎代償能力、血流動力學變化、免疫反應3個方面解讀膿毒癥的客觀指標。

1 從陰陽轉(zhuǎn)化認識膿毒癥的特性

陰與陽是中醫(yī)學認識自然以及人體生理病理的最基本元素。膿毒癥患者最初受邪氣侵襲入里，自身應激反應和炎癥反應作為膿毒癥早期的保護機制被迅速啟動，此時陽偏亢而陰與之對立，陰陽通過相互制約以求動態(tài)平衡，而這種陰陽對立轉(zhuǎn)化具有雙重性，既可以持續(xù)刺激激烈的免疫反應來對抗病原體，也可能因為免疫細胞的耗竭導致陰陽一方的過盛或過衰[5]。臟器炎性浸潤逐漸加重，導致臟腑出現(xiàn)陰陽失衡、正氣漸萎、邪氣偏盛，機體出現(xiàn)陰盛制陽、陰獨亢而陽不及或陰陽俱損的變化。

較多關(guān)于膿毒癥的證候研究[6-7]也發(fā)現(xiàn)，隨著病情的加重，出現(xiàn)陽虛證占比及嚴重程度與病死率呈正相關(guān)，膿毒癥在發(fā)生、發(fā)展過程中存在多次陰陽轉(zhuǎn)化關(guān)系，而總體趨勢是從陽證轉(zhuǎn)向陰證，提示預后不佳。

2 通過中醫(yī)陰陽理論解讀膿毒癥的客觀指標

2.1 陰陽客觀辨證與膿毒癥心腎功能的相關(guān)性研究

心腎自身強大的代償能力使兩臟在膿毒癥早期的臨床顯性損傷中相對隱匿，當患者出現(xiàn)心腎陽虛相關(guān)證候表現(xiàn)時，往往已經(jīng)處于膿毒癥合并心腎功能嚴重失代償階段，是病情危重的重要標志。多項研究[8-9]證實，膿毒癥合并心力衰竭患者的病性證素中陽虛證占84.69%, 且具有心腎陽虛證素的膿毒癥患者病死率更高。如何更早地發(fā)現(xiàn)心腎功能代償程度是臟器保護方案中的難點之一。

2.1.1 陰陽客觀辨證預示膿毒癥急性腎損傷的發(fā)生: 腎為元陽，膿毒癥發(fā)展至極期多損傷機體真陽。研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，腎功能的進行性下降與陰證的加重存在相關(guān)性，尿素氮(BUN)及血清胱抑素被認為是早期反映腎小球功能的敏感指標，而多數(shù)膿毒癥陽虛證患者的BUN水平超過9.25 mmol/L, 并且血清胱抑素在血肌酐上升前1～2 d已經(jīng)出現(xiàn)了較顯著的上升趨勢，預示了急性腎損傷發(fā)生的可能性。此類客觀指標有望啟動腎臟替代方案，改善患者臨床預后。

2.1.2 陰陽客觀辨證反映膿毒癥心肌損傷程度及射血能力: 臨床觀察發(fā)現(xiàn)，多數(shù)膿毒癥患者早期可出現(xiàn)高熱、心率增快、心排出量增加，而進入休克階段多存在心肌頓抑，常有四肢厥冷、全身浮腫、尿少甚至無尿、低血壓等表現(xiàn)，此時機體陽氣不足，陰寒內(nèi)生，鼓動無力不能運行至周身。研究[12]認為，心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)、氨基末端腦鈉尿肽(NT-proBNP)的動態(tài)上升趨勢與心陽受損程度呈一定相關(guān)性。類似研究還發(fā)現(xiàn)，陰虛證素的膿毒癥患者肌鈣蛋白I(cTnI)最高，而陽虛證素患者的NT-proBNP最高[13]。胸電阻抗法(TEB)檢測發(fā)現(xiàn)，膿毒癥合并心肌頓抑患者的每搏輸出量(SV)、加速度指數(shù) (ACI)、速度指數(shù)(VI)降低，而胸液成分(TFC)、外周血管阻力(SVR)增加[14]。因此，利用TEB監(jiān)測SV、ACI、VI、TFC、SVR從血流動力學角度補充了膿毒癥心陽虛證患者的辨證客觀特點。pro-BNP的上升及SV、ACI、VI的下降說明患者心陽不振、鼓動無力出現(xiàn)泵衰竭, TFC、SVR的增加則反映機體陽氣虧損程度加重，血液壅滯不能循環(huán)往復，導致前后負荷均增加，提示心肌代償能力尚可的膿毒癥患者處于陽證階段，但處于急性心肌損傷的高峰期，至陰證階段已經(jīng)處于膿毒癥心肌損傷終末期，心功能處于失代償狀態(tài)，因此會進一步出現(xiàn)心源性休克。

2.2 陰陽客觀辨證與膿毒癥組織血流灌注的相關(guān)性研究

脈搏指示持續(xù)心輸出量監(jiān)測(PiCCO)監(jiān)測反映了機體容量情況及組織血流灌注程度，麥舒桃等[15]通過PiCCO動態(tài)監(jiān)測所獲得的數(shù)據(jù)，并根據(jù)進一步辨證特點將膿毒癥休克患者分為熱毒血瘀證(陽證)、陽虛血瘀證(陰證)，膿毒癥病機變化與上述研究結(jié)果一致。膿毒癥早期機體邪正劇爭，血流動力學改變呈高動力型，出現(xiàn)體溫升高、脈數(shù)，屬于中醫(yī)陽證，發(fā)展至邪盛正衰階段，則出現(xiàn)神昏、四肢逆冷等陽氣暴脫表現(xiàn)，全身組織血流低灌注，說明陰證患者更易進入膿毒癥休克期，從而出現(xiàn)平均動脈壓(MAP)、心排血指數(shù)(CI)偏低，總體病死率也更高[16]。PiCCO能夠提供反映機體灌注情況的客觀數(shù)值，完善了陽證及陰證患者血流動力學的特點，有助于精準管理膿毒癥休克患者的液體量。

2.3 陰陽客觀辨證與膿毒癥免疫反應的相關(guān)性研究

2.3.1 陰陽客觀辨證呈現(xiàn)促炎/抗炎細胞因子的釋放趨勢: 多項研究證實，膿毒癥患者早期經(jīng)歷了超炎癥階段及抗感染、液體復蘇等治療，由于持續(xù)的炎癥反應及病程的延長，免疫抑制在陰證膿毒癥患者中更為常見，全身情況更差。賴芳、鄭義等[17-19]研究證實，陰證膿毒癥患者具有更低水平的mHLA-DR和更高水平的乳酸(Lac)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α), 并且其病死率與IL-6、Lac成正比。IL-10作為代表性抗炎細胞因子，其含量上升體現(xiàn)了膿毒癥總體變化趨向于免疫抑制方向，綜合Lac、IL-6、IL-10、單核細胞人白細胞抗原-DR(mHLA-DR)的動態(tài)改變能夠更早地判斷患者的陰陽證型，根據(jù)“扶陰抑陽”療法進一步證實減輕陽證膿毒癥患者的炎癥反應或?qū)﹃幾C膿毒癥患者進行免疫增強調(diào)節(jié)能夠有效改善患者預后。

此外，降鈣素原(PCT)作為目前被廣泛認可的一項膿毒癥血清生物標志物，感染發(fā)生后6 h內(nèi)已經(jīng)顯著升高, 1 d內(nèi)可迅速達到高峰值[20]。當感染得到一定控制時，短時間內(nèi)即可下降至正常水平，因此PCT反應較C反應蛋白更為靈敏[21]。相關(guān)研究[22]發(fā)現(xiàn)，膿毒癥陰證患者PCT水平明顯高于陽證患者，提示PCT水平的高低與膿毒癥患者陰陽證候存在相關(guān)性。因此, PCT水平的監(jiān)測能夠提升嚴重膿毒癥患者的陰陽辨證的準確性。此外, PCT可作為嚴重膿毒癥及膿毒癥休克陰陽辨證的預后判斷參考指標之一。

2.3.2 陰陽客觀辨證判斷膿毒癥免疫狀態(tài)的階段性改變: CD4+/CD8+能夠初步判斷膿毒癥患者的免疫狀態(tài), CD4+/CD8+下降通常提示機體朝向免疫抑制方向發(fā)展。程序性死亡受體1(PD-1)、細胞程式死亡-配體1(PD-L1)則屬于負性共刺激分子，能夠負向調(diào)控T細胞活性[23]。高冬娜[24]通過流式細胞計數(shù)檢測PD-1、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)、T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3(Tim-3)及淋巴細胞，發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者淋巴細胞數(shù)目明顯減少, CD4+T細胞比例顯著下降, CD4+PD-1, CD8+PD-1, CD14+PD-L1的表達率增加，并且與序貫器官衰竭評分(SOFA)評分呈正相關(guān)?！肮簟焙汀胺烙钡钠胶鉀Q定膿毒癥的轉(zhuǎn)歸，而陰虛、陽傷貫穿了膿毒癥病情發(fā)展的整個過程, CD4+/CD8+、程序性死亡受體1與細胞程式死亡-配體1的比值(PD-1/PD-L1)信號通路則充分體現(xiàn)了陰陽對立制約、此消彼長的關(guān)系，對患者陰陽辨證以及免疫狀態(tài)有指導意義。

3 討 論

膿毒癥病情變化迅速，侵害范圍大，在客觀辨證方法尚未應用于膿毒癥辨證論治之前，僅僅通過癥狀、體征及中醫(yī)四診方法很難提高臨床辨證的準確性，傳統(tǒng)辨證方法同樣產(chǎn)生了患者和動物模型辨證體系不通用的缺陷，導致大部分臨床研究尚停留于對常見或極端證候的辨證分析以及宏觀療效評價層面，諸多原因弱化了中醫(yī)藥治療“個體化”的特點。

疾病證候客觀化研究是結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學微觀指標的一種辨證方法，盧云等[25]提出“西學中用”，將實驗室檢查、影像結(jié)果、病理生理學、微環(huán)境的改變作為中醫(yī)四診的補充內(nèi)容，能夠得出更全面的中醫(yī)證候，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)理論，在臨床觀察性研究中尋找關(guān)鍵病機，以制訂符合“整體觀念” “個體化”的膿毒癥治療原則。膿毒癥作為多系統(tǒng)疾病，證素多、病位多、病機復雜，陰陽理論能同時涵蓋多個層面的特點，呈現(xiàn)多因素的動態(tài)變化。韓金祥[26]認為，量子理論揭示了微觀物質(zhì)世界的基本規(guī)律，而本質(zhì)上陰陽學說與量子理論的互補原理具有可通性?！端貑枴り庩栯x合論篇》曰: “陰陽者．．．．．．不可勝數(shù)，然其要一也?！痹陉庩柪碚摰闹笇?，中醫(yī)藥治療在膿毒癥臟器功能及結(jié)構(gòu)保護、免疫相關(guān)因子調(diào)控方面具有可通性。

目前膿毒癥陰陽客觀辨證的相關(guān)研究較少，諸多研究指標集中反映了膿毒癥病程中某一階段的整體特點或某一臟器功能的情況，尚未綜合反映膿毒癥的實質(zhì)及動態(tài)演變，因此應結(jié)合基礎研究及臨床觀察挖掘更多具有臨床意義的客觀指標，通過四診采集、病證結(jié)合、方證結(jié)合研究拓展膿毒癥客觀辨證范圍，為膿毒癥陰陽證候分型、病機演變、臟器序貫性損傷、免疫狀態(tài)改變等方面提供客觀化、標準化的科學依據(jù)，從而指導臨床預后判斷及中醫(yī)藥治療的介入時機。