GLP實(shí)驗(yàn)室中試劑管理的關(guān)注點(diǎn)探討

北京市藥品檢驗(yàn)所藥物安全評(píng)價(jià)中心 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

中藥成分分析與生物評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（102206）曹春然 李雪梅 劉洪艷 王瑤

《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》是國(guó)家藥監(jiān)局頒布的用于規(guī)范藥物非臨床安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的法規(guī)，簡(jiǎn)稱GLP。GLP實(shí)驗(yàn)室是指實(shí)驗(yàn)室按照GLP的要求開(kāi)展藥物非臨床安全性試驗(yàn)，GLP實(shí)驗(yàn)室應(yīng)通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)督局的行政許可認(rèn)證。GLP實(shí)驗(yàn)室在開(kāi)展藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)時(shí)，藥物的含量分析、標(biāo)本的制備和檢測(cè)以及毒性病理學(xué)檢驗(yàn)等試驗(yàn)操作均需使用多種試劑。我國(guó)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）第五章第十九條規(guī)定：“實(shí)驗(yàn)室的試劑和溶液等均應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，標(biāo)明品名、濃度、貯存條件、配制日期及有效期等。研究中不得使用變質(zhì)或者過(guò)期的試劑和溶液?！盵1]該規(guī)定對(duì)實(shí)驗(yàn)室用試劑的標(biāo)識(shí)和有效性提出明確要求。GLP實(shí)驗(yàn)室的試劑管理應(yīng)包括試劑的儲(chǔ)存、使用和廢棄。

1 試劑的儲(chǔ)存和使用

不同的試劑對(duì)于儲(chǔ)藏的溫度、設(shè)施有不同的規(guī)定，并且在試劑的標(biāo)簽上或說(shuō)明書(shū)中注明，這是試劑管理的第一關(guān)注點(diǎn)，應(yīng)將試劑儲(chǔ)存在與其環(huán)境要求一致的設(shè)施設(shè)備中，對(duì)環(huán)境條件有控制并留存記錄。根據(jù)GLP實(shí)驗(yàn)室中試劑的用途可將試劑分為化學(xué)試劑和臨床檢驗(yàn)專用試劑。

1.1 化學(xué)試劑 試驗(yàn)用化學(xué)試劑屬于化學(xué)品，國(guó)家對(duì)特殊的化學(xué)品有專門(mén)的管理規(guī)定，在GLP符合性檢查時(shí)，除了需要符合GLP的規(guī)定外，還需要關(guān)注符合國(guó)家的相關(guān)規(guī)定。我國(guó)現(xiàn)行的化學(xué)品的特別規(guī)定包括國(guó)務(wù)院2011年3月頒布的《危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理?xiàng)l例》[2]，并分批次頒布《首批重點(diǎn)監(jiān)管的危險(xiǎn)化學(xué)品名錄》[3]、《第二批重點(diǎn)監(jiān)管的危險(xiǎn)化學(xué)品名錄》、《第二批重點(diǎn)監(jiān)管的危險(xiǎn)化學(xué)品安全措施和應(yīng)急處置原則》[4]；2005年國(guó)務(wù)院頒布《易制毒化學(xué)品管理?xiàng)l例》，并在條例中附表“易制毒化學(xué)品的分類和品種目錄”[5]，2014年發(fā)布《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于同意將1-苯基-2-溴-1-丙酮和3-氧-2-苯基丁腈列入易制毒化學(xué)品品種目錄的函》[6]，2017年發(fā)布《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于同意將N-苯乙基-4-哌啶酮、4-苯胺基-N-苯乙基哌啶、N-甲基-1-苯基-1-氯-2-丙胺、溴素、1-苯基-1-丙酮列入易制毒化學(xué)品品種目錄的函》[7]；2005年國(guó)務(wù)院頒布《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》[8]，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布麻醉藥品和精神藥品品種目錄，現(xiàn)有386種[9]；2010年3月國(guó)家衛(wèi)生部頒布《藥品類易制毒化學(xué)品管理辦法》，并附有《藥品類易制毒化學(xué)品品種目錄》[10]；2017年5月公安部發(fā)布《易制爆危險(xiǎn)化學(xué)品名錄》（2017年版）[11]，2019年頒布《易制爆危險(xiǎn)化學(xué)品治安管理辦法》[12]。結(jié)合上述的法律法規(guī)，總結(jié)在GLP符合性檢查中遇到的情況，化學(xué)試劑管理方面容易出現(xiàn)保管和使用控制不到位的情況。在使用易制毒試劑或易制爆試劑時(shí)，沒(méi)有入庫(kù)登記或流向控制記錄，無(wú)法溯源，與國(guó)家的相關(guān)要求不符。我國(guó)有針對(duì)危險(xiǎn)化學(xué)品、易制毒和易制爆試劑專用庫(kù)房的管理和設(shè)計(jì)要求的規(guī)范，對(duì)于實(shí)驗(yàn)室少量保存的試劑，目前需要關(guān)注其儲(chǔ)存中的防火、防意外放電、防揮發(fā)和防盜，貯存所需的環(huán)境溫濕度要求根據(jù)說(shuō)明書(shū)確認(rèn)即可。試劑質(zhì)量的控制是試劑管理的重要內(nèi)容，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有重要影響的化學(xué)試劑可進(jìn)行關(guān)鍵控制指標(biāo)的檢驗(yàn)，并留存檢驗(yàn)結(jié)果和試劑信息，實(shí)驗(yàn)室需要制定試劑檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和檢驗(yàn)結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)，含量測(cè)定或毒代動(dòng)力學(xué)分析中使用的主要試劑應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制。

1.2 臨床檢驗(yàn)專用試劑 目前泛指用于測(cè)定臨床觀察指標(biāo)所用的試劑，在GLP實(shí)驗(yàn)室中一般指生化儀、血液分析儀、血凝學(xué)分析儀、尿液分析儀、電解質(zhì)分析儀和流式細(xì)胞分析儀等儀器使用的試劑。該類試劑的管理中需要關(guān)注測(cè)定用質(zhì)控品的數(shù)據(jù)和信息管理、測(cè)定試劑的有效期、說(shuō)明書(shū)和使用的管理。臨床檢驗(yàn)用的試劑需要根據(jù)實(shí)際需求制定質(zhì)量控制方法，每家試劑公司的產(chǎn)品均配有指定的定值質(zhì)控和/或定標(biāo)品，其背景數(shù)據(jù)和賦值說(shuō)明是需要留存的資料，隨著時(shí)間的積累可以形成實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控?cái)?shù)值的背景數(shù)據(jù)、臨檢試劑背景信息和實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控圖，可以對(duì)質(zhì)控品、定標(biāo)品和試劑的質(zhì)量，以及儀器狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。測(cè)定用質(zhì)控品、定標(biāo)品和所用試劑均應(yīng)配有使用記錄，記錄有日期、生產(chǎn)單位、批號(hào)、數(shù)值范圍和實(shí)驗(yàn)室測(cè)定數(shù)據(jù)等。臨床檢驗(yàn)用試劑在毒理學(xué)評(píng)價(jià)中起著至關(guān)重要的作用，它的有效期將決定測(cè)定數(shù)值是否真實(shí)，所以試劑的效期管理尤為重要。臨床檢驗(yàn)用試劑的效期根據(jù)檢測(cè)的指標(biāo)差異很大，例如血液分析儀的血液質(zhì)控一般有效期為3個(gè)月，如果質(zhì)控品需由國(guó)外進(jìn)口，訂購(gòu)時(shí)尤其需要關(guān)注運(yùn)輸時(shí)長(zhǎng)和有效期之間的平衡。生化指標(biāo)測(cè)定用試劑容易出現(xiàn)效期混淆的情況，如果測(cè)定用試劑是小瓶大盒包裝，GLP符合性檢查時(shí)需要注意的不但是盒子或瓶子上標(biāo)示的有效期，每種試劑在其被開(kāi)瓶后，效期不再是標(biāo)注日期，根據(jù)測(cè)定指標(biāo)的種類不同均有各自的開(kāi)瓶后使用期限，需要參考說(shuō)明書(shū)，逐瓶注明開(kāi)瓶日期和使用期限，并形成使用記錄。其他臨檢指標(biāo)也需要根據(jù)試劑的具體情況進(jìn)行逐項(xiàng)確認(rèn)，并制定相應(yīng)的管理記錄。臨床檢驗(yàn)專用試劑的管理記錄不分散存于專題中，集中管理的方式便于統(tǒng)計(jì)和查詢。

2 試劑的廢棄

試劑的廢棄也是試劑管理的關(guān)注點(diǎn)，試劑廢棄的控制包括收集、儲(chǔ)存和移交處理。我國(guó)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）第四章第十四條中規(guī)定“研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備收集和處置實(shí)驗(yàn)廢棄物的設(shè)施；對(duì)不在研究機(jī)構(gòu)內(nèi)處置的廢棄物，應(yīng)當(dāng)具備暫存或者轉(zhuǎn)運(yùn)的條件”。在實(shí)際執(zhí)行過(guò)程中需要關(guān)注對(duì)廢棄試劑的分類、密閉貯存和移交處理過(guò)程中的標(biāo)識(shí)和記錄。當(dāng)兩種以上的試劑混合時(shí)，除非明確了解混合后不具有危險(xiǎn)性，否則需要單獨(dú)單罐存放并粘貼廢液的標(biāo)識(shí)，注明試劑的名稱。因GLP實(shí)驗(yàn)室一般不具備處理特殊廢棄物的能力和資質(zhì)，所以對(duì)于廢棄物的貯存和移交的數(shù)量應(yīng)有明確的記錄。GLP實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的特殊廢棄物的處理應(yīng)遵循我國(guó)的法律法規(guī)，我國(guó)在2004年頒布《中華人民共和國(guó)固體廢物污染環(huán)境防治法》中“第四章危險(xiǎn)廢物污染環(huán)境防治的特別規(guī)定”中規(guī)定了危險(xiǎn)廢棄物廢棄時(shí)的要求，并在附則中明確了法規(guī)中“危險(xiǎn)廢物”的定義；第八十九條規(guī)定“液態(tài)廢物的污染防治，適用本法；但是，排入水體的廢水的污染防治適用有關(guān)法律，不適用本法。”[13]2016年環(huán)境保護(hù)部頒布了《國(guó)家危險(xiǎn)廢物名錄》（2016版），其中列有醫(yī)療廢物（HW01）、醫(yī)藥廢物（HW02）和廢藥物、藥品（HW03）等50類廢物[14]。在實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)室可參考上述規(guī)定來(lái)管理廢棄試劑，廢棄試劑需要關(guān)注有適宜的裝置儲(chǔ)藏，如防止爆炸和腐蝕，并應(yīng)由專業(yè)的、有資質(zhì)的公司來(lái)處理危險(xiǎn)廢物，并保留處理單位的資質(zhì)證明、雙方的合同或協(xié)議以及每批次廢棄物的移交處理記錄。2020年9月1日起將施行修訂的《中華人民共和國(guó)固體廢物污染環(huán)境防治法》[15]，關(guān)于危險(xiǎn)廢物的相關(guān)規(guī)定更加細(xì)化，由九十一條款增至一百二十六條款[16]。

3 總結(jié)和討論

試劑管理需首先關(guān)注國(guó)家對(duì)特殊試劑的分類和規(guī)定，對(duì)化學(xué)試劑進(jìn)行分類和依規(guī)管理，完善購(gòu)買(mǎi)、儲(chǔ)存和領(lǐng)用的過(guò)程記錄。其次，實(shí)驗(yàn)室對(duì)試劑的質(zhì)量應(yīng)有控制措施，根據(jù)需要制定實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的試劑質(zhì)量控制程序和合格標(biāo)準(zhǔn)，并留存完整的記錄。最后，實(shí)驗(yàn)室需要制定試劑的使用控制程序，包括儲(chǔ)存環(huán)境控制、試劑信息管理和廢棄試劑的處理，需要關(guān)注實(shí)驗(yàn)室的管理規(guī)定與法律法規(guī)的符合性。試劑的質(zhì)量控制是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確的重要保證。在關(guān)注藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí)，也需要關(guān)注試劑對(duì)人、環(huán)境和社會(huì)的影響。