秦莉，張紅

遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州遵義 563000

急性肺損傷（ALI）是由直接損傷（如肺炎和吸入有害物質(zhì)等）或間接損傷（如缺血再灌注損傷、創(chuàng)傷和膿毒癥等）導(dǎo)致的一種常見(jiàn)肺部病變，其發(fā)生機(jī)制包括細(xì)胞炎癥因子的釋放、肺泡上皮細(xì)胞（AEC）和肺泡巨噬細(xì)胞（AM）的異常凋亡等［1］。細(xì)胞自噬存在于幾乎所有真核細(xì)胞中，是機(jī)體衰老的細(xì)胞器和異常蛋白質(zhì)等細(xì)胞成分的一種自我降解過(guò)程，通常被認(rèn)為是細(xì)胞在面對(duì)眾多應(yīng)激源時(shí)維持正常生理功能的一種反應(yīng)［2］。在正常生理情況下，自噬不影響細(xì)胞的生存和正常功能；而當(dāng)機(jī)體內(nèi)細(xì)胞自噬平衡被破壞時(shí)，自噬不足或過(guò)度均可引起細(xì)胞功能異常，導(dǎo)致相關(guān)組織細(xì)胞病理?yè)p害加重甚至死亡。自噬可通過(guò)抑制細(xì)胞炎癥因子來(lái)恢復(fù)細(xì)胞正常穩(wěn)態(tài)，從而減輕組織炎癥相關(guān)損傷，其調(diào)節(jié)主要依賴于各系統(tǒng)和信號(hào)通路之間的共同作用［3］。細(xì)胞自噬程度與ALI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究顯示，細(xì)胞自噬的激活能有效改善肺部炎癥反應(yīng)［4］。然而，WANG等［5］通過(guò)小鼠ALI模型發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬的過(guò)度激活是導(dǎo)致ALI的一個(gè)重要機(jī)制，抑制過(guò)度細(xì)胞自噬能起到減輕肺部損傷的作用。因此，對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)控或可為防治ALI提供新的方向。本文就肺組織中不同細(xì)胞自噬及自噬相關(guān)信號(hào)通路在ALI中的作用綜述如下。

1 肺組織中不同細(xì)胞自噬在ALI中的作用

1.1 AEC AEC包括肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞（AECⅡ）和肺泡上皮Ⅰ型細(xì)胞（AECI），AECⅡ作為肺泡上皮的祖細(xì)胞，可合成和分泌能夠改善肺組織功能并有效維持肺泡結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的肺泡表面活性物質(zhì)，并在肺組織細(xì)胞凋亡后進(jìn)行自我更新［6］。LIU等［7］研究顯示，經(jīng)內(nèi)毒素脂多糖處理后的小鼠AECⅡ，自噬蛋白Beclin-1、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（LC3）、炎癥因子白細(xì)胞介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平均升高，并認(rèn)為沉默交配型信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白1（SIRT1）可能通過(guò)影響AECⅡ中自噬相關(guān)基因7（Atg 7）而參與自噬，從而保護(hù)小鼠AECⅡ免受感染。FAN等［8］研究中也顯示，炎癥信號(hào)通路在AEC損傷或肺缺血再灌注損傷中受自噬調(diào)節(jié)，而雷帕霉素可以作為自噬的促進(jìn)劑來(lái)減輕肺缺血再灌注損傷所致的肺炎癥損傷。然而也有研究表明，小鼠Akap1基因的缺失可導(dǎo)致AECⅡ發(fā)生過(guò)度自噬，從而使肺暴露于高氧刺激下，進(jìn)而產(chǎn)生大量炎癥因子，加重小鼠肺組織損傷。由上可見(jiàn)，AEC自噬適當(dāng)被激活時(shí)，可作為一種適應(yīng)性反應(yīng)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定，對(duì)肺組織起保護(hù)作用；但是，過(guò)度自噬卻可能加重肺組織損傷。

1.2 AM 當(dāng)感染和其他損害發(fā)生的情況下，AM可通過(guò)分泌趨化因子招募多種炎癥細(xì)胞來(lái)調(diào)控肺組織炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，從而加重或減輕其應(yīng)激源對(duì)肺的損傷［9］。QIAN等［10］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量的衣霉素能誘發(fā)小鼠ALI，使AM內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生自噬，從而抑制氣管壁杯狀細(xì)胞增殖，減輕AM的病理改變，降低IL-6、TNF-α的表達(dá)和減弱ALI損傷。同時(shí)，高劑量的衣霉素也可以觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，但在某種程度上抑制了AM的自噬。HE等［11］研究發(fā)現(xiàn)，自噬在矽塵（游離二氧化硅含量超過(guò)10%的無(wú)機(jī)性粉塵）相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞死亡中起到防御作用。二氧化硅粉塵可以在體內(nèi)和體外誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子EB的表達(dá)，轉(zhuǎn)錄因子EB過(guò)度表達(dá)或用轉(zhuǎn)錄因子EB激活劑海藻糖治療可減輕AM中溶酶體功能障礙和增強(qiáng)自噬通量，從而減少肺組織細(xì)胞的凋亡和纖維化。然而也有研究報(bào)道，二氧化硅粉塵通過(guò)增加巨噬細(xì)胞中自噬相關(guān)蛋白質(zhì)復(fù)合物的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)自噬發(fā)生，這一過(guò)程同樣會(huì)誘導(dǎo)肺細(xì)胞自噬并進(jìn)一步加重肺損傷［12］。因此，AM自噬即可能抑制應(yīng)激對(duì)組織的不良反應(yīng)，也可能加重肺組織損傷，但是其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

1.3 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞通過(guò)多種方式對(duì)ALI起作用，包括由于過(guò)度激活產(chǎn)生活性氧、促炎癥細(xì)胞因子以及釋放顆粒成分等。研究顯示，脂多糖誘導(dǎo)的ALI小鼠模型中性粒細(xì)胞自噬增加，而丙酮酸乙酯可通過(guò)敲低Atg5的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子限制顆粒內(nèi)容物的釋放、減少中性粒細(xì)胞自噬、減少支氣管肺泡灌洗液中的髓促炎細(xì)胞因子和過(guò)氧化物酶的產(chǎn)生，從而減輕ALI［13］。研究發(fā)現(xiàn)，自噬激活劑雷帕霉素可降低ALI小鼠支氣管肺泡灌洗液中噬中性粒細(xì)胞和肺組織過(guò)氧化物酶的活性而起到肺保護(hù)作用；而自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤可通過(guò)增加肺組織過(guò)氧化物酶的活性加重肺組織損傷［14］?？梢?jiàn)，中性粒細(xì)胞的生物學(xué)改變與ALI的發(fā)生發(fā)展和消退相關(guān)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞自噬的發(fā)生對(duì)減輕肺損傷有積極作用。

2 不同自噬調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路在ALI中的作用

2.1 一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路 AMPK是一種重要的代謝主控調(diào)節(jié)因子，可在代謝應(yīng)激狀態(tài)下恢復(fù)能量平衡，對(duì)炎癥有調(diào)節(jié)作用［15］。AMPK的代謝調(diào)節(jié)作用與mTOR密切相關(guān)，激活A(yù)MPK可抑制mTOR的活性，刺激細(xì)胞自噬的發(fā)生［16］。有研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ可以通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)通路，減輕脂多糖誘導(dǎo)的大鼠ALI炎癥反應(yīng)及細(xì)胞過(guò)度自噬后的肺損傷嚴(yán)重程度，并且自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤可減輕小鼠ALI的嚴(yán)重程度，提示自噬在脂多糖誘導(dǎo)的ALI中起重要作用［17］。FAN等［18］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脂多糖誘導(dǎo)的AMPK去磷酸化降低可能導(dǎo)致mTOR激活增強(qiáng)，使細(xì)胞自噬受到抑制，從而促進(jìn)脂多糖誘導(dǎo)的炎癥損傷發(fā)展。腺苷激酶激活劑可恢復(fù)脂多糖誘導(dǎo)的自噬抑制、IL-6升高及肺組織學(xué)異常，提高脂多糖處理后小鼠的存活率。這提示AMPK去磷酸化激活mTOR通路可能通過(guò)抑制過(guò)度自噬，參與了脂多糖誘導(dǎo)小鼠肺部炎癥損傷的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

2.2 磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/mTOR信號(hào)通路 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路是哺乳動(dòng)物細(xì)胞在特定條件下（如感染、衰老及氧化應(yīng)激等）調(diào)節(jié)自噬的主要信號(hào)通路。CHANG等［19］研究發(fā)現(xiàn)，HeLa細(xì)胞在體外可通過(guò)增加自噬標(biāo)志物L(fēng)C3的表達(dá)和自噬小體的形成來(lái)對(duì)抗柯薩奇B3病毒感染，并認(rèn)為PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路參與HeLa細(xì)胞感染后的自噬過(guò)程，而抑制此信號(hào)通路可以影響該病毒感染引起的自噬反應(yīng)，從而導(dǎo)致感染后肺組織炎癥反應(yīng)的改變，提示PI3K/AKT/mTOR為自噬調(diào)節(jié)的重要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。CONG等［20］報(bào)道，細(xì)顆粒物能通過(guò)上調(diào)IL-17A，激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，抑制支氣管上皮細(xì)胞自噬，促進(jìn)肺部炎癥和纖維化。研究顯示，硫化氫可以通過(guò)PI3K/AKT/mTOR途徑抑制細(xì)胞自噬，從而有效改善脂多糖誘導(dǎo)的肺組織病理改變，降低炎癥因子表達(dá)，對(duì)小鼠ALI可起到一定預(yù)防作用［21］。囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑也可通過(guò)PI3K/AKT/mTOR途徑抑制細(xì)胞自噬，減輕脂多糖誘導(dǎo)的小鼠ALI［22］。因此，激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路可以抑制胞自噬，從而減輕肺損傷。

2.3 人PTEN誘導(dǎo)激酶1（PINK1）/Parkin信號(hào)通路 PINK1/Parkin信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬是清除受損線粒體的主要途徑，其在肺、腦、腎臟及心肌組織的線粒體自噬中均具有一定的調(diào)節(jié)作用［23］。研究顯示，B淋巴細(xì)胞瘤2（Bcl-2）蛋白可以通過(guò)抑制PINK1/Parkin信號(hào)通路調(diào)節(jié)脂多糖誘導(dǎo)的ALI中線粒體的有絲分裂，從而降低肺組織自噬程度，減輕炎癥反應(yīng)［24］。ARAYA等［25］研究發(fā)現(xiàn)，人肺上皮樣細(xì)胞A549在百草枯誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程中激活了PINK1/Parkin信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬。在此過(guò)程中，百草枯誘導(dǎo)了PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，而通過(guò)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染Parkin小分子干擾RNA來(lái)抑制Parkin基因表達(dá)可減輕百草枯誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬作用，并加重A549細(xì)胞凋亡；相反，Parkin的過(guò)表達(dá)通過(guò)促進(jìn)線粒體自噬來(lái)減輕百草枯誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。這表明PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體在百草枯誘導(dǎo)的人肺上皮樣A549細(xì)胞損傷中起保護(hù)作用。

綜上所述，肺組織中的細(xì)胞自噬在ALI中起到了重要作用，激活或抑制細(xì)胞自噬相關(guān)信號(hào)通路，恢復(fù)自噬正?；赡軐?duì)ALI的治療發(fā)揮積極作用。深入研究細(xì)胞自噬在調(diào)控過(guò)程中的作用靶點(diǎn)，對(duì)減少ALI發(fā)病率、提高患者的治愈率具有重要意義。