張偉

摘要：原料藥生產工藝較多，只有保障各個環(huán)節(jié)的規(guī)范性和科學性，才能防止藥品受到污染，提高生產質量和效率。GMP管理方法是實踐中普遍采用的控制措施，旨在通過現場管控的方式來消除其中的隱患問題，達到相關質量標準，是促進制藥行業(yè)健康發(fā)展的關鍵。因此，應該掌握GMP管理的要點，結合車間現場情況采取有效的控制措施，滿足企業(yè)優(yōu)質生產的要求。本文將對現場GMP管理加以介紹，分析原料藥生產車間的現狀及問題，探索原料藥生產車間的現場GMP管理方法及控制要點，為實踐工作提供參考。

關鍵詞：原料藥;生產車間;GMP;管理方法

【中圖分類號】R97 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）16-02

在我國醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展的當下，對于藥品質量提出了更高的要求，要嚴格把控藥品生產的全過程，以切實維護群眾的健康安全，防止造成嚴重的事故問題。因此，應該從原料藥生產環(huán)節(jié)實施針對性把控，強化對現場各類要素的整合利用，以達到安全衛(wèi)生標準，降低企業(yè)發(fā)展的風險。然而，與發(fā)達國家相比較而言，我國在現場GMP管理中仍舊存在較大的發(fā)展空間，必須結合原料藥的生產車間狀況，制定符合我國制藥行業(yè)發(fā)展需求的管理策略及方法，從細節(jié)入手提高藥品安全性。

一、現場GMP管理概述

GMP（GOOD MANUFACTURING PRACTICES）即生產質量管理規(guī)范，是制藥行業(yè)發(fā)展中應該嚴格遵循的生產標準，其具有強制性的特點。GMP管理涉及的內容較多，包括了生產工藝、實驗室控制、設施設備、包裝和物料等，在生產系統(tǒng)構建中，要從人員、貯存、標識和設備管理與維護等角度入手，逐步提高系統(tǒng)運行可靠性，為制藥質量提供保障。實施GMP管理時應該遵循預防為主、防治結合的原則，及時預見原料藥生產中可能出現的問題并及時采取控制措施，避免給企業(yè)造成嚴重損失[1]。同時，應該嚴格以全過程控制理念為依據，了解原料藥生產過程中不同環(huán)節(jié)的重點與難點，在了解工藝原理和特點的基礎上采取差異化的管理措施，達到全程控制的目的。每一個人員都要參與到GMP管理當中，真正構建全員參與的局面，在相互協(xié)同中提高現場管理水平。做好管理工作和技術改進之間的有效融合，不斷提高原料藥的生產技術，這也是提升GMP管理工作水平的關鍵前提。要了解GMP管理和軟硬件、人員之間的互相影響關系，以增強實際管理成效。

二、原料藥生產車間現狀

（一）過程復雜

原料藥生產過程較為復雜，會伴隨較多的化學反應，包括了氧化反應、酯化反應和降解等，其中會用到很多的化學試劑，以便生產企業(yè)所需的藥品。生物單元也較多，會出現不同類型的生物變化，其中涉及一系列的提純工藝，使得生產復雜度提升。不同原料藥對于設備和工藝的要求也有所差異，需要在生產過程中采取針對性的管控措施，如果存在操作不當的情況，則會導致生產車間現場混亂，難以保障原料藥的質量和安全。

（二）制備危險

危險性也是原料藥生產的主要特點，尤其是在不同工藝中會用到有機溶劑，同時存在高溫高壓的條件，使得生產風險增大。部分試劑具有易燃易爆的特點，隨著溫度的上升和壓力的增大，有可能引發(fā)爆炸和火災事故，這也是威脅生產作業(yè)人員人身安全的主要因素。當外界環(huán)境發(fā)生變化或者生產人員操作不規(guī)范時，則會使得原料藥生產的風險指數上升，給企業(yè)造成難以挽回的損失。

（三）廢棄物較多

由于原料藥的生產會涉及很多化學反應過程，因此也會產生很多廢棄物，如果沒有采取有效的處理促使，則會對大氣環(huán)境、水環(huán)境和土壤環(huán)境等造成破壞。尤其是隨著制藥行業(yè)的不斷發(fā)展，廢棄物的危害性也在逐漸提高，工藝排水和工藝排乙醇中的污染物類型更加復雜，給處理工作帶來了較大困難。有毒有害物質會長期存在于自然生態(tài)環(huán)境當中，隨著食物鏈進入到人體當中，引起人類的各種疾病[2]。雖然我國加大了對原料藥生產中污染物治理的監(jiān)管，但是污染問題仍舊不容小覷。

（四）環(huán)境要求高

對于原料藥的生產品質要求高，因此在車間現場需要保持良好的環(huán)境條件，這是避免造成原料藥污染的關鍵。應該嚴格以《藥品生產質量管理規(guī)范》為依據實施控制，確保達到標準要求后才能投入市場。生產區(qū)域和潔凈區(qū)域是原料藥生產中的兩個主要區(qū)域，在D級以上潔凈區(qū)主要涉及非無菌原料藥的生產，比如烘干工藝、精制工藝和包裝工藝等等，對于內部空氣環(huán)境的要求也較高，需要達到三級過濾潔凈度。而在A級潔凈區(qū)則可以生產無菌原料藥。

三、原料藥生產車間的現場GMP管理方法

（一）優(yōu)化生產環(huán)境

良好的生產環(huán)境是保障原料藥生產質量與安全的關鍵前提，因此在GMP管理中應該以環(huán)境管理為重點，科學劃分車間現場，既能夠提高生產效率，又能夠避免造成混淆，以改善藥品品質。明確烘干、精制和包裝工藝的特點及工作內容，從人員衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等角度出發(fā)實施管控，避免出現嚴重污染問題。只有在D級及以上的環(huán)境中才能直接暴露原料藥，在D級潔凈區(qū)開展成品存儲和混粉、工作服清洗等工作;在C級潔凈區(qū)則可以開展滅菌、包材、穿脫無菌服等工作[3]。做好生產車間的合理布局，既要滿足實際生產需求，提高各個工藝環(huán)節(jié)之間的銜接性，又要按照潔凈度實施科學設計，以便嚴格控制人流量情況，降低對潔凈區(qū)的污染。在設置空調系統(tǒng)時，要了解生產車間的基本要求，必要時要保持獨立性，以滿足高質敏性藥品的生產，嚴格控制其他區(qū)域凈化系統(tǒng)進風口和該區(qū)域排風口的距離。在很多直接接觸藥品的工藝當中應該做好人員篩選，防止皮膚病患者和藥物過敏者進入，嚴格規(guī)范操作人員的行為，避免污染生產環(huán)境。

（二）完善制度體系

完善的規(guī)章制度能夠起到良好的約束和規(guī)范作用，將責任落實到每一個崗位當中，共同提高原料藥生產品質。建立完善的安全管理制度，在每一個環(huán)節(jié)都要落實安全管理規(guī)定，強化對生產全過程和全周期的控制。做好安全隱患的排查工作，了解隱患問題的原因和影響因素，以便在日常生產中及時制定相應的預防及應急處理方案[4]。做好宣傳教育工作，提醒重點崗位人員保持認真、嚴謹、負責的態(tài)度，確保生產車間現場的良好狀況。操作人員應該持證上崗，做到人員專業(yè)能力和崗位工作內容的匹配性，在保障作業(yè)人員安全性的前提下提高生產質量。建立完善的獎懲機制，對于工作中表現懈怠造成藥品污染的員工實施懲罰，以提高警惕意識。

（三）強化物料管理

物料管理是GMP管理中的重點內容，特別是當前原料藥生產中涉及的物料類型和數量都較多，應該采取分類管理的措施，以提高生產工藝規(guī)范性。如果車間生產中所需溶劑為20L左右，每次取量則在2L左右，有可能造成溶劑污染的狀況，因此應該對物料的取用過程實施全面掌控。在分裝和轉運物料時也應該采取專業(yè)化管理措施，避免造成污染和混淆的情況，合理規(guī)劃分裝和轉運的流程。針對不同物料做好明確的標識處理，使操作人員能夠快速辨認流水號、使用期限等信息，做好標識的固定處理，為分類管理奠定基礎。物料取用過程中應該了解具體的有效期和復驗期等，防止物料超過相應的期限而造成質量問題。清晰而有序的標識，不僅能夠提高原料藥生產的效率，而且可以嚴格規(guī)范人員操作，避免出現較多失誤。采取定置存放的方式，由專業(yè)人員對存放區(qū)實施管理，避免不同物料混淆而出現污染[5]。為了明確物料的使用情況，應該建立完善的臺賬制度。在原料藥生產中會用到較多的危險物料，應該明確其存儲環(huán)境要求，做好通風處理，使存儲環(huán)境始終保持干燥性，防止陽光直射，預防火災和爆炸事故。針對危險物料還應該做好全面隔離，選擇容器時要關注物料自身的性質，避免造成嚴重的吸附和腐蝕等問題。

（四）做好設施管理

在原料藥生產中會用到較多的設施，而且設施投資較大，只有采取科學合理的管理措施，才能保障生產工作的順利實施，避免造成巨大經濟損失。GMP管理人員應該了解各類設施的基本構成、運行原理和性能要求等，及時記錄設備的安裝、保養(yǎng)和維修情況，及時發(fā)現并控制設施運行的問題。計量器在生產作業(yè)中的應用較多，應該及時做好校準工作，確保在計量過程中保持良好的精度，防止出現較大偏差[6]。如果生產設備在使用過程中出現故障，則應該及時進行維修，避免對正常生產作業(yè)產生影響。定期做好設備的清潔工作，避免灰塵和油污等污染藥品，保持生產環(huán)境的清潔性。及時對關鍵位置實施潤滑處理，保障設備的正常運轉，延長設備使用壽命。當設備出現嚴重的松動問題時及時緊固，防止出現零件脫落和振動的情況。做好金屬設備的防銹處理和磨損處理，及時更換受損的構件。

（五）實施定期養(yǎng)護

建立完善的設備養(yǎng)護制度，為設備運行創(chuàng)造良好的環(huán)境條件。在潔凈室應該定期實施消毒，明確消毒液的類型及用量，規(guī)范性使用各類清潔用具。針對生產車間的各類器具、墻面和地面等都應該實施清理，在使用凈化裝置時應該定期檢修，防止受到細菌的干擾。滅蠅燈在生產作業(yè)中的應用也較多，應該明確其具體安裝位置，防止對藥品造成污染[7]。及時清理滅蠅燈，使其是始終保持良好的清潔性，為原料藥的生產創(chuàng)造良好的車間條件。在生產工作當中還應該建立完善的設備養(yǎng)護制度，從設備的運行原理和使用需求出發(fā)實施養(yǎng)護，包括了反應釜、真空設備和混勻設備等等。

（六）提高人員素養(yǎng)

操作人員的專業(yè)能力也是決定GMP管理成效的關鍵，因此應該不斷提高操作水平，使其掌握原料藥生產的重點與難點，在工作中保障良好的習慣，避免操作失誤而影響原料藥的質量。為此，應該建立專門的組織架構，根據當前人員狀況實施針對性管控，為GMP體系構建奠定基礎。做好專業(yè)而全面的崗前培訓工作，使工作人員掌握原料藥生產的工藝流程，在操作中始終保持安全性及規(guī)范性，能夠適應不同的環(huán)境特點。尤其是在引入新的生產設備和工藝時，應該組織員工進行系統(tǒng)化學習，防止出現操作失誤的狀況。加強職業(yè)道德教育，使工作人員樹立強大的責任意識和質量控制意識，明確自己在GMP管理中的責任，自覺遵循行業(yè)規(guī)范和企業(yè)制度。為了提高員工的生產積極性，應該積極舉辦實踐活動，包括了勞動競賽等，營造良好的工作風氣。在GMP管理中還應該制定詳細的崗位SOP，明確不同區(qū)域和環(huán)節(jié)中人員的具體責任，增進質量管理人員和工藝管理人員之間的交流溝通，及時消除生產隱患。

結語

GMP管理措施在原料藥生產車間現場中的應用，可以有效提高生產質量，保障藥品的品質達到國家相關標準要求，為消費者的用藥安全奠定了基礎。在原料藥的生產過程中存在一定的復雜性和危險性，同時會產生較多的廢棄物，需要保持周圍環(huán)境的良好質量。在實踐工作當中，應該通過優(yōu)化生產環(huán)境、完善制度體系、強化物料管理、做好設施管理、實施定期養(yǎng)護和提高人員素養(yǎng)等途徑，逐步提高GMP管理水平，在提高藥品質量的前提下，為企業(yè)創(chuàng)造良好效益。

參考文獻：

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[6]李劍，陳青光，王偉良.芻議原料藥生產車間的現場GMP管理細節(jié)[J].中國新技術新產品，2020（01）：126-127.

[7]楊銀琢.原料藥生產車間現場管理質量保證的實踐要點及方案研究[J].科技風，2019（35）：182.