魏恩華，孟辰，李淑靜，曲嵩霖，郭英慧

山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，濟南250355

經(jīng)前煩躁障礙癥（PMDD）是育齡期女性在經(jīng)前1周出現(xiàn)的以抑郁、焦慮或情緒不穩(wěn)定為表現(xiàn)的一種嚴(yán)重的精神類疾?。?］，病情反復(fù)且難以痊愈，對患者及家庭會造成較為嚴(yán)重的影響。該病發(fā)病率為3%～8%，且隨著女性壓力的增大，發(fā)病率有不斷增高的趨勢。由于PMDD發(fā)病機制和臨床癥狀復(fù)雜，目前對PMDD發(fā)病機制的病理機制研究相對較少，但越來越多的研究顯示，興奮性神經(jīng)毒性在PMDD的發(fā)病過程中具有重要意義。興奮性神經(jīng)毒性發(fā)生與多種因素相關(guān)，應(yīng)激、輻射、化學(xué)物質(zhì)或代謝性疾病均可引起神經(jīng)毒性發(fā)生。應(yīng)激或壓力增加等異常狀態(tài)，會導(dǎo)致機體谷氨酸（Glu）過度釋放，Glu受體活性失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致以鈣離子為基底的一系列級聯(lián)反應(yīng)失調(diào)，最終造成神經(jīng)元死亡。興奮性神經(jīng)毒性可引起活性氧（ROS）生成增加，導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生［2］；氧化應(yīng)激也可促進(jìn)興奮性神經(jīng)毒性的發(fā)生。氧自由基的形成會激活凋亡信號通路，導(dǎo)致線粒體功能紊亂進(jìn)而使線粒體繼續(xù)產(chǎn)生大量氧自由基，進(jìn)一步加劇細(xì)胞死亡，形成“惡性循環(huán)”。因此，興奮性神經(jīng)毒性發(fā)生與Glu、γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）、鈣穩(wěn)態(tài)等有關(guān)［3-4］。同時發(fā)現(xiàn)，治療PMDD的藥物經(jīng)前平顆粒、白香丹膠囊、氟西汀等藥理作用均涉及抗興奮性神經(jīng)毒性作用。現(xiàn)對PMDD與興奮性神經(jīng)毒性相關(guān)的發(fā)病機制作一綜述。

1 Glu

Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性氨基酸，占興奮性氨基酸的60%～70%［5］。生理情況下，Glu從神經(jīng)末梢去極化時釋放到突觸間隙，作用于突觸后膜Glu受體，參與神經(jīng)元信號傳遞，影響神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)元可塑性及長時程增強等，從而完成興奮性突觸傳遞等生理過程。在病理條件下，Glu過度釋放激活N-甲基-D-天冬氨酸受體（NNMDAR），Ca2+內(nèi)流增加，致使神經(jīng)元內(nèi)Ca2+超載，進(jìn)而可觸發(fā)鈣蛋白酶激活、線粒體損傷等下游促死亡信號通路，致使細(xì)胞壞死或凋亡，產(chǎn)生興奮性毒性，是神經(jīng)系統(tǒng)缺血損傷、神經(jīng)紊亂、神經(jīng)退行性病變的主要原因［6］。NMDAR的正常激活在維持突觸正常形態(tài)功能、促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶等方面發(fā)揮重要作用；然而，當(dāng)NMDAR在病理狀態(tài)下被過度激活時，會引發(fā)一系列興奮性神經(jīng)毒性病理過程，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡［7］。

已有研究表明，Glu與PMDD發(fā)生密切相關(guān)，Glu與GABA的相對平衡可能在PMDD發(fā)生中起關(guān)鍵作用。已知Glu與GABA可在Glu脫羥酶（GAD）、氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶（GABA-T）及氨基丁酸轉(zhuǎn)運體1（GAT-1）三種關(guān)鍵酶的調(diào)節(jié)下相互轉(zhuǎn)化，形成完整的Glu-GABA代謝通路。研究發(fā)現(xiàn)，無論是PMDD患者還是健康女性，期腦區(qū)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中Glu、肌酸水平在黃體期均低于卵泡期；但PMDD患者Glu水平下降，GABA水平會在卵泡期和黃體期持續(xù)升高，導(dǎo)致Glu與GABA含量失衡，進(jìn)而造成情緒癥狀的出現(xiàn)［8］。房芳芳［9］研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)前期綜合征（PMS）肝氣逆證的發(fā)病機制可能與腦中樞Glu/GABA的比例失調(diào)有關(guān)，PMS大鼠腦中樞Glu脫羧酶65（GAD65）、GAD67 mRNA及蛋白表達(dá)下調(diào)，GABA-T、GAT-1 mRNA及蛋白表達(dá)上調(diào)。馮玉等［10］發(fā)現(xiàn)，造模前后PMS大鼠腦內(nèi)與血清中GABA、Glu含量存在顯著性差異，模型組大鼠予以白香丹膠囊治療后，二者含量可趨近正常水平。以上研究說明，育齡期女性腦區(qū)Glu、GABA含量變化導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性可能在PMDD發(fā)病中起重要作用。

2 GABA

GABA是重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過位于神經(jīng)元膜上的特異性的GABA受體介導(dǎo)突觸前抑制和突觸后抑制。神經(jīng)元釋放的Glu、GABA進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞中，Glu由GAD65催化脫羧轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，同時谷氨酰胺也會作為Glu和GABA的前體物質(zhì)被釋放到神經(jīng)元，因此當(dāng)GABA合成功能障礙或參與Glu/GABA-谷氨酰胺循環(huán)的酶功能障礙時，GABA介導(dǎo)的抑制性作用也會隨之減弱。GABA通過與GABA受體結(jié)合介導(dǎo)抗焦慮、鎮(zhèn)痛及維持正常神經(jīng)興奮性等生理效應(yīng)。GAD是GABA合成代謝的限速酶，是維持GABA正常水平的主要活性酶。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者腦基底節(jié)和前額葉皮質(zhì)層GAD活性下降，腦脊液GABA濃度下降［11］。谷氨酰胺能與GABA能神經(jīng)元之間存在不平衡時，可以增強Glu依賴性的興奮性神經(jīng)毒性，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知和運動功能障礙。研究結(jié)果顯示，使用GABA受體激動劑聯(lián)合鈉鉀轉(zhuǎn)運蛋白1轉(zhuǎn)運體阻滯劑可以逆轉(zhuǎn)去極化氯離子梯度，降低了創(chuàng)傷性腦損傷后細(xì)胞內(nèi)的氯離子水平，進(jìn)而減輕了神經(jīng)元的興奮性神經(jīng)毒性，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。

越來越多的證據(jù)表明，GABA含量、受體表達(dá)水平及活性異常等一系列GABA能系統(tǒng)失調(diào)癥狀與PMDD的發(fā)病機制密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，孕酮的活性代謝產(chǎn)物四氫孕酮通過作用于GABAA受體具有止痛、麻醉、抗抑郁和抗焦慮的特性。在患有PMDD的婦女中，當(dāng)血清四氫孕酮水平降低時，通過抑制卵巢孕酮的產(chǎn)生或使用5α-還原酶抑制劑降低孕酮代謝，經(jīng)前情緒可以得到改善。但不同GABAA受體亞型的藥理作用也不盡相同。低濃度的四氫孕酮對GABAA受體具有正的變構(gòu)調(diào)節(jié)作用，但高濃度的四氫孕酮可以在不存在GABA的情況下直接激活GABA受體。PMDD患者腦內(nèi)GABAB受體和谷氨酰胺在前扣帶皮層/內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)增多，GABAB受體在左基底神經(jīng)節(jié)減少［12］。PMDD患者在黃體期有嚴(yán)重的負(fù)性情緒等相關(guān)癥狀，表現(xiàn)為GABAA受體敏感性和GABA水平的變化，使用四氫孕酮可以緩解這些情緒癥狀［13］。用眼電描記法測定眼速（SEV）是一種檢測GABA介導(dǎo)的鎮(zhèn)靜作用的方法，在對健康女性的實驗研究中，靜脈注射四氫孕酮可顯著增強鎮(zhèn)靜效果，降低最大SEV［14］，而PMDD女性在黃體期對四氫孕酮更為敏感。使用GABAA受體激動劑和拮抗劑治療的突觸體中，四氫孕酮通過激活大腦皮質(zhì)神經(jīng)末梢上的GABAA受體，減少Glu再釋放，降低電壓依賴性鈣離子通路活性和鈣調(diào)素/環(huán)磷酸腺苷/磷酸腺苷級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而降低神經(jīng)元的興奮性，減輕了由于Glu過度釋放和Glu受體過度激活導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性［15］，GABAA受體與GABAB受體的敏感性、含量變化能夠減輕Glu導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性，從而對PMDD發(fā)病產(chǎn)生影響。

3 5-HT

5-HT由L-色氨酸通過脫羧和羥基化產(chǎn)生，其數(shù)量和作用受合成代謝酶活性、再攝取機制、反饋調(diào)節(jié)等機制綜合影響。5-HT經(jīng)過神經(jīng)傳導(dǎo)后，會在單胺氧化酶（MAO）的作用下被降解失活，未被降解的5-HT在5-HT轉(zhuǎn)運體的作用下被再攝取進(jìn)入5-HT能神經(jīng)元細(xì)胞再利用，因此其中某一個或多個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都會導(dǎo)致5-HT能系統(tǒng)的紊亂。大量研究表明，成人腦內(nèi)體內(nèi)5-HT轉(zhuǎn)運、再攝取或代謝失常，會引起患者認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)能力、情緒及行為的明顯改變［16］，與抑郁癥、帕金森病、阿爾茲海默癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生密切相關(guān)。

臨床使用選擇性5-HT再吸收抑制劑（SSRIs）和單胺氧化酶抑制劑，通過改變神經(jīng)元傳遞途徑中突觸間隙5-HT含量，提高5-HT含量以治療抑郁等諸多精神癥狀［17］。Glu對受損的神經(jīng)細(xì)胞有很大毒性，而充足的5-HT能在該過程中防止腦損害發(fā)生，其作用機制可能與降低興奮性神經(jīng)毒性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，通過利用5-HT受體激動劑激活海馬神經(jīng)末梢5-HT受體，可顯著增加5-HT含量，減少中樞神經(jīng)細(xì)胞凋亡，緩解帕金森病模型大鼠的認(rèn)知功能障礙和行為異常［18］。通過提升模型大鼠體內(nèi)5-HT水平，可顯著緩解慢性應(yīng)激刺激抑郁模型大鼠的抑郁癥狀，減少腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞死亡數(shù)量，降低大鼠興奮性神經(jīng)毒性［19］。

研究表明，患有PMS或PMDD的婦女體內(nèi)表現(xiàn)出5-HT異常，當(dāng)全血5-HT缺乏、色氨酸缺乏導(dǎo)致5-HT合成減弱或色氨酸缺失時，經(jīng)前期癥狀會明顯加重。5-HT受體異常激活，會引起突觸興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加，5-HT再攝取和代謝的減少，進(jìn)而造成5-HT含量在突觸間增多，引發(fā)突觸興奮性改變，最終造成情緒癥狀的出現(xiàn)。這種異常在黃體期后期雌激素水平下降時尤為明顯。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用SSRIs可有效治療PMDD，其原理在于SSRIs可以抑制5-HT吸收，從而改變5-HT的平衡，改善神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，最終改善情緒［20］。而這與使用SSRIs治療抑郁癥的原理不謀而合。氟西汀是目前國內(nèi)外公認(rèn)的一種SSRIs，在1995年，人們通過視覺模擬量表測量緊張、易怒和煩躁不安，發(fā)現(xiàn)每日使用20 mg或60 mg的氟西汀在減輕PMDD相關(guān)癥狀方面明顯優(yōu)于安慰劑［21］。5-羥色胺1A受體（5-HT1A）表達(dá)下調(diào)、5-HT轉(zhuǎn)運蛋白抑制和神經(jīng)元可塑性改變是氟西汀治療抑郁癥的基礎(chǔ)，而氟西汀和月經(jīng)周圍事件（包括黃體期結(jié)束）等可以增強中樞5-HT能系統(tǒng)功能，進(jìn)而通過5-HT含量的急劇改變改善PMDD癥狀［22］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀可通過增強患者體內(nèi)GABA活性，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)甾體的合成，繼而快速下調(diào)5-HT1A受體功能，最終緩解PMDD相關(guān)癥狀［23］。同時，急性氟西汀治療具有抗抑郁樣作用，但無神經(jīng)保護(hù)作用；而反復(fù)（7 d）氟西汀給藥可以保護(hù)小鼠海馬切片免受Glu誘導(dǎo)產(chǎn)生的興奮性神經(jīng)毒性作用［24］。以上研究說明，5-HT介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性也可能介導(dǎo)了PMDD的發(fā)病。

4 鈣穩(wěn)態(tài)

Ca2+超載是引起興奮性神經(jīng)毒性的重要原因之一。如前所述，胞質(zhì)Ca2+水平是氧化應(yīng)激和興奮性毒性之間相互聯(lián)系的紐帶。神經(jīng)細(xì)胞過度興奮引起胞內(nèi)Ca2+持續(xù)增高，可通過多種途徑增加ROS生成導(dǎo)致氧化應(yīng)激。過量的Ca2+內(nèi)流或外流會消耗大量的腺嘌呤核苷三磷酸，當(dāng)過量的Ca2+進(jìn)入線粒體后，會導(dǎo)致線粒體膜電位改變，呼吸鏈解偶聯(lián)，進(jìn)而造成線粒體產(chǎn)能障礙，細(xì)胞能量過度消耗，最終引起細(xì)胞凋亡［25］。研究發(fā)現(xiàn)，Glu 通過激活細(xì)胞外 Ca2+和NMDA受體，會造成線粒體中Ca2+含量隨線粒體中ROS的積累而迅速增高，使大鼠胚胎脊髓運動神經(jīng)元和非運動神經(jīng)元均產(chǎn)生急性興奮性神經(jīng)毒性；而使用NMDA受體拮抗劑和線粒體解耦聯(lián)劑可以明顯降低NMDA受體活性，降低線粒體內(nèi)Ca2+水平，清除過多的ROS，阻斷急性興奮性神經(jīng)毒性［26］。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，PMDD患者兼具低鈣血癥和高鈣血癥的情感特征，這些癥狀包括高度焦慮、緊張、易怒、肌肉痙攣、疲勞以及抑郁，因此PMDD可能是整個月經(jīng)周期中細(xì)胞內(nèi)鈣代謝改變影響5-HT能調(diào)節(jié)的結(jié)果［27］。在排卵期和月經(jīng)期期間，礦物質(zhì)代謝隨著正常的激素波動的動態(tài)地變化，在動物和人的研究中都觀察到促鈣激素水平在月經(jīng)周期中的波動。PMDD女性與正常女性的鈣調(diào)節(jié)激素在月經(jīng)周期中存在顯著性差異，血清Ca2+濃度、尿鈣排泄水平、1，25（OH）2D水平同樣具有顯著性差異；PMDD組與對照組相比，月經(jīng)期Ca2+水平顯著降低，卵泡后期、周期中期和黃體早期尿鈣排泄顯著降低，黃體后期1，25（OH）2D水平顯著降低［28］，這提示鈣調(diào)節(jié)激素的周期性波動可能是PMDD典型特征的生物學(xué)觸發(fā)因素。增加每日膳食鈣攝入量或每日進(jìn)行鈣補充對PMDD患者的煩躁不安、焦慮、抑郁和軀體癥狀都有明顯改善，隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，鈣代謝異常可能與PMDD患者的情緒癥狀有密切聯(lián)系［29］，表明鈣代謝異常引起興奮性神經(jīng)毒性可能參與PMDD發(fā)病。

PMDD作為成年女性的好發(fā)疾病，隨著女性家庭、工作以及社會壓力的增大，發(fā)病率已經(jīng)有逐步升高的趨勢，因此找到與PMDD發(fā)病相關(guān)的機制并選擇合適的治療方法是目前亟待解決的問題。但PMDD的發(fā)病機制復(fù)雜，目前未有確切定論，在臨床診療時，面對錯綜復(fù)雜的病理機制，往往難以找到病因。梳理與興奮性神經(jīng)毒性相似的病理機制，可為PMDD的發(fā)病機制闡釋提供新的思路。PMDD的發(fā)病機制雖與興奮性神經(jīng)毒性的發(fā)生相似，但與何種證型的PMDD相對應(yīng)、在PMDD發(fā)病的何種階段產(chǎn)生仍未確定，這將是未來研究的方向之一。