劉巧慶 朱玲 廖陽 陶麗菊
【關(guān)鍵詞】 淋巴瘤;惡性;復(fù)發(fā)/難治;精準(zhǔn)治療;靶向/免疫治療
中圖分類號:R733.1 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A ? DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2021.12.015
惡性淋巴瘤在血液腫瘤中的發(fā)病率位列第一,是世界發(fā)病率較高的十大腫瘤之一,近年來發(fā)病率仍在持續(xù)升高,其亞型眾多,且具有較高的異質(zhì)性[1]。按照其病理類型,可分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)。既往治療淋巴瘤的手段包括外科手術(shù)、放療、化療,但復(fù)發(fā)/難治一直是較為棘手的難題。近年來靶向治療、免疫治療、細(xì)胞治療等的發(fā)展,給淋巴瘤患者帶來新的曙光。相較于傳統(tǒng)治療直接殺滅腫瘤細(xì)胞,這些治療方法則通過特定通路增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)發(fā)揮作用。這些藥物干預(yù)也推動了精準(zhǔn)靶向治療和個體化治療的發(fā)展?,F(xiàn)分析近年來多種精準(zhǔn)治療方法在惡性淋巴瘤中的研究成果。
1 單克隆抗體靶向制劑
1.1 單克隆抗體
隨著抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗的問世,B-NHL成為第一個用免疫治療劑成功治療的惡性腫瘤[2]。從利妥昔單抗、奧法木單抗(ofatumumab),到如今的阿妥珠單抗(Obinutuzumab,GA-101),其抗體依賴的細(xì)胞毒作用(ADCC)和吞噬作用更強(qiáng),B細(xì)胞殺傷力更大,并改善部分患者的預(yù)后[3~4]。一項容納1202名濾泡型淋巴瘤(follicular lymphoma,F(xiàn)L)患者的研究顯示,基于Obinutuzumab的化療導(dǎo)致的進(jìn)展、復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險明顯低于基于利妥昔單抗的化療,患者無進(jìn)展生存期更長,但較之更易產(chǎn)生嚴(yán)重不良事件[5]。目前有很多的單克隆抗體還在臨床試驗階段,相信這些單克隆抗體會使更多惡性淋巴瘤患者從中受益。
1.2 單抗-藥物耦聯(lián)物(antibody-drug conjugate,ADC)
Brentuximab vedotin(Bv)是抗CD30單抗和微管生成抑制劑(monomethyl auristatin E,MMAE)的耦聯(lián)產(chǎn)物,通過破壞細(xì)胞內(nèi)微管系統(tǒng),發(fā)揮靶向殺傷CD30陽性細(xì)胞的作用。其在復(fù)發(fā)難治性HL(r/rHL)方面取得較好的療效,在晚期經(jīng)典HL患者治療中,Bv聯(lián)合阿霉素、長春新堿、達(dá)卡巴嗪(AVD)使用,患者完全緩解率達(dá)96%,預(yù)估5年P(guān)FS和OS分別為92%和100%,且肺毒性較小[6]。COLE等[7]通過研究發(fā)現(xiàn),小于30歲的復(fù)發(fā)/難治HL患者對使用Bv與吉西他濱聯(lián)合治療,顯示出良好的耐受性及療效。Polatuzumab vedotin(Pola)是一種靶向CD79b的抗體-藥物耦聯(lián)劑,現(xiàn)被美國FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(r/rDLBCL)的突破性治療。MATASAR等[8]研究顯示,使用Pola聯(lián)合利妥昔單抗和苯達(dá)莫司汀治療,可明顯提高r/rDLBCL患者CR率,顯著延長患者療效持續(xù)時間(DOR)及OS,其中18%的患者DOR大于20個月。但需注意其不良反應(yīng)發(fā)生。根據(jù)一項研究顯示,對45例NHL患者使用Pola單藥治療,3~4級不良事件的發(fā)生率為58%,其中最常見的是中性粒細(xì)胞減少、貧血和外周感覺神經(jīng)病變,這種情況在聯(lián)合利妥昔單抗使用時更嚴(yán)重(77%)[9]。
1.3 雙靶點特異性抗體
雙靶點特異性抗體是一種以T細(xì)胞作為銜接器的新型免疫治療分子,Bispecific T-cell engager(BiTE)是其具有代表性的亞型,它由柔韌性鏈接及肽鏈接兩種單鏈可變區(qū)片段(single-chain variable fragment,ScFV)組成,因此T細(xì)胞上的 CD3 分子復(fù)合物可與靶細(xì)胞的表面抗原CD19特異性結(jié)合,從而高效精準(zhǔn)地發(fā)揮作用。Blinatumomab作為最早應(yīng)用于臨床試驗的BiTE抗體藥物,能夠高效殺滅CD19陽性的腫瘤細(xì)胞[10]。2014年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性B淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)中費(fèi)城染色體陰性患者,且其顯著療效同樣被證實在B-NHL患者中。GOEBELER等[11]對76例復(fù)發(fā)/難治性NHL患者應(yīng)用Blinatumomab單藥治療,總體有效率達(dá)69%,中位反應(yīng)持續(xù)時間為404 d。此外,作用于CD20/CD3的雙特異性抗體mosunetuzumab(Mosun)和epcoritamab在B-NHL患者中已顯示出較好的有效性和安全性。
2 免疫檢查點抑制劑
T細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。其可通過不同的信號配體與其表面的受體結(jié)合從而被激活發(fā)揮抗腫瘤作用。免疫系統(tǒng)中存在的起負(fù)反饋作用的抑制性調(diào)節(jié)通路被稱為免疫檢查點,對維持自身免疫耐受和調(diào)節(jié)組織生理免疫反應(yīng)的持續(xù)時間和幅度、減少自身組織損傷至關(guān)重要[12]。腫瘤則能利用這一機(jī)制進(jìn)行免疫抵抗和逃逸。由于許多免疫檢查點是由配體-受體結(jié)合發(fā)揮作用,所以容易被抗體阻斷或被配體或受體重組形式調(diào)節(jié)。目前研究機(jī)制較明確的免疫檢查點配體或受體制劑包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)阻斷劑[13]和第一個獲美國FDA批準(zhǔn)上市的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic-T-lymphocyted anti-gen-4,CTLA-4)抗體。在腫瘤微環(huán)境中,T細(xì)胞被誘導(dǎo)高表達(dá)PD-1,其配體PD-L1則在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá),導(dǎo)致PD-1/PD-L1通路不斷被激活,抑制T細(xì)胞增殖、活化、細(xì)胞因子的釋放,從而產(chǎn)生免疫逃逸[14~15]。目前,PD-1單抗nivolumab和pembrolizumab已被美國FDA批準(zhǔn)上市并用于淋巴瘤的相關(guān)治療[16]。
2.1 nivolumab
ANSEL等[14]對23例接受過重度治療后的r/rHL患者使用nivolumab單藥治療,其客觀緩解率為87%,其中CR為17%,PR為70%。余下13%患者病情穩(wěn)定,24周時PFS為86%。3級藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為22%。另一項多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗顯示ORR為66.3%,進(jìn)一步證實了nivolumab的療效[17]。但其在復(fù)發(fā)/難治B-NHL應(yīng)用的總體反應(yīng)率(20%~40%)與其他實體腫瘤相似,并未達(dá)到HL的顯著療效[18]。
2.2 pembrolizumab
ARMAND等[19]對入組31例Bv治療后病情進(jìn)展的cHL患者按照每2周10 mg/kg的劑量進(jìn)行pembrolizumab單藥治療,結(jié)果顯示,ORR為65%,其中CR為16%,PR為48%。24周時無進(jìn)展生存率為69%。16%的患者出現(xiàn)3級不良事件,無4級不良事件或與治療相關(guān)的死亡。另一納入210例r/rHL患者的Ⅱ期臨床試驗顯示,ORR為69%,CR為22.4%。其中常見不良反應(yīng)為甲減(12.4%)和發(fā)熱(10.5%)[20]。相關(guān)試驗顯示,與nivolumab相比,pembrolizumab的不良事件發(fā)生率更低,患者更易耐受。
3 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療
T細(xì)胞在腫瘤的免疫應(yīng)答中有極強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng),但因免疫逃逸及免疫耐受機(jī)制的存在,可使腫瘤細(xì)胞成功躲避T細(xì)胞的攻擊。嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)通過體外基因重組技術(shù),將能識別腫瘤特異性靶抗原的單鏈可變片段ScFv、保證穩(wěn)定的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)域合成重組質(zhì)粒,再將其轉(zhuǎn)染到受者T細(xì)胞,激活T細(xì)胞表達(dá)腫瘤抗原受體,破壞免疫逃逸及免疫耐受機(jī)制,從而殺滅腫瘤細(xì)胞,且不受主要組織相容性復(fù)合物分子限制[21~22]。這些經(jīng)過轉(zhuǎn)染、純化、大量擴(kuò)增的T細(xì)胞,即為CAR-T細(xì)胞。CAR-T療法是2008年由美國科學(xué)院院士Carl June教授和他的團(tuán)隊開創(chuàng),2014年7月美國FDA授予其開發(fā)藥物CTL-019以“突破性療法認(rèn)定”。一項Ⅱ期JULIET臨床試驗顯示[23],患者ORR為55%,CR為40%,6個月PFS和OS分別為73.5%和64.5%。另一項Ⅰ/Ⅱ期ZUMA-1研究結(jié)果顯示[24],其ORR為82%,CR為58%,中位持續(xù)時間為8.1個月,18個月PFS和OS分別為44%和59%?;谏鲜鰞身椦芯浚壳懊绹鳩DA已批準(zhǔn)兩種CAR-T細(xì)胞療法上市,分別為Kymriah(CTL-019,tisagenlecleucel)和Yescarta(KTE-C19,Axi-cel,axicabtagene ciloleucel)。
Axicabtagene ciloleucel為FDA批準(zhǔn)的首個用于r/rDLBCL的CD19單抗CAR-T藥物,其Ⅰ/Ⅱ期ZUMA-1臨床研究顯示[25],患者ORR為83%,CR為58%,中位有效時間11.1個月。48%的患者出現(xiàn)3級或更嚴(yán)重的不良反應(yīng),其中細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS)和嚴(yán)重的神經(jīng)事件分別為11%和32%。在SCHUSTER等[26]的一項JULIET研究中,共93名r/rDLBCL患者接受Tisagenelecleucel(CD19單抗CAR-T)輸注,其ORR為52%,CR為40%。初步緩解后12個月,無復(fù)發(fā)生存率為65%(CR為79%)。3~4級CRS為22%、神經(jīng)系統(tǒng)事件為12%。
CAR-T療法的過程精密且復(fù)雜,首先需要對患者的外周血單個核細(xì)胞進(jìn)行T細(xì)胞活化,隨后進(jìn)行轉(zhuǎn)染、克隆,最后在進(jìn)行CAR-T細(xì)胞輸注前,還需通過化療對患者進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除,輸注后需嚴(yán)密監(jiān)控,謹(jǐn)防不良反應(yīng)事件,如“腫瘤之外的打靶反應(yīng)”、CRS和CAR-T細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征[27]。研究顯示[28~29],CAR-T細(xì)胞的質(zhì)量而非輸注劑量,可能是影響CAR-T治療效果的關(guān)鍵,這也是其產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化和商業(yè)化面臨的挑戰(zhàn)。由于免疫微環(huán)境的抑制作用,CAR-T治療淋巴瘤的療效不如急性白血病,但對于淋巴瘤多次復(fù)發(fā)、帶有預(yù)后較差的基因突變、標(biāo)準(zhǔn)化療無反應(yīng)及自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者,尤其是高?;颊撸珻AR-T治療能使其得到緩解,并且安全可控[30]。目前,在NHL中針對CAR-T治療的其他靶點有CD30、CD20、kappa輕鏈抗原、CD22等,但在淋巴瘤中研究最廣泛的靶點還是CD19[31]。
4 其他靶向藥物
4.1 Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑
BTK酶在B細(xì)胞的成熟、發(fā)育、發(fā)揮功能方面起關(guān)鍵作用,第一代BTK酶抑制劑Ibrutinib單藥或聯(lián)合利妥昔單抗在復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤(r/rMCL)、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)的治療上取得革命性的進(jìn)展[32]。目前第二代BTK抑制劑acalabrutinib、zanubrutinib等藥物具有更高的BTK選擇性,不良反應(yīng)更小,但大多不能克服Ibrutinib耐藥的常見機(jī)制。WANG等[33]對124例r/rMCL患者口服acalabrutinib,其中ORR為81%,CR為40%。另一項對91例CLL/SLL患者使用zanubrutinib治療研究顯示[34],ORR為84.6%,中位隨訪15.1個月后,CR為3.3%,ORR為59.3%。
4.2 組蛋白去乙?;敢种苿℉DACi)
西達(dá)苯胺是為數(shù)不多的被批準(zhǔn)用于治療T細(xì)胞淋巴瘤(T-NHL)的藥物,并且為我國自主研發(fā)。其單藥治療復(fù)發(fā)難治性T-NHL的總有效率為47%,聯(lián)合化療時,總有效率可達(dá)60%[35]。因大多數(shù)B-NHL包含組蛋白修飾酶的突變,故西達(dá)苯胺在治療B-NHL方面也有不錯的療效。
4.3 BCL2抑制劑
BCL2與惡性細(xì)胞的凋亡有關(guān)。Venetoclax可靶向作用于BCL2,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,且安全可控。ROBERTS等[36]研究發(fā)現(xiàn),在116名接受Venetoclax治療的復(fù)發(fā)難治CLL/SLL患者中,79%的患者有反應(yīng),完全緩解率為20%,5%的患者無微小殘留病灶。
4.4 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制劑
PI3K-AKT-mTOR通路在細(xì)胞的生長、發(fā)育、凋亡中起重要作用。PI3K包括3類,目前研究最透徹、與人類腫瘤關(guān)系最密切的是Ⅰ型PI3K。Idelalisib被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性CLL、FL和SLL,但需警惕其治療相關(guān)致死性嚴(yán)重毒性。新一代PI3K抑制劑copanlisib、duvelisib、umbralisib(TGR-1202)相較Idelalisib的半衰期更長,且安全性良好。
惡性淋巴瘤的治療目前已由單靶點、單機(jī)制向多靶點、多機(jī)制轉(zhuǎn)變,療效差異與疾病本身的高度異質(zhì)性有關(guān),難治、復(fù)發(fā)仍是需要解決的難點。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展,更多新的靶點被探索,并且開發(fā)出相應(yīng)的治療方法,進(jìn)一步提高療效。正是這些新型藥物的不斷涌現(xiàn),才使得非化療治療淋巴瘤有了可能。結(jié)合這些靶點與患者臨床特點,選擇合適的被治療者、最優(yōu)的劑量及有效組合制定個體化治療方案,使得療效最好、毒副作用最小,這些都值得我們進(jìn)一步探索。
參 考 文 獻(xiàn)
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(收稿日期:2021-07-14 修回日期:2021-08-06)
(編輯:梁明佩)