成林杰?郭海?姚巧玲

【摘要】 非小細胞肺癌的臨床癥狀無特異性，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已是晚期，預(yù)后差，患者的生存率低，亟需尋找更有效的早期診斷方法。外泌體是由多種細胞分泌的小囊泡，可作為生物信號信使和載體參與生命體的生理和病理過程。有研究顯示，外泌體能夠影響非小細胞肺癌的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成，并且也可作為非小細胞肺癌診斷、治療和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。該文主要介紹外泌體在非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展中所起的作用和機制，以及外泌體在非小細胞肺癌的診斷、治療和預(yù)后中的應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 外泌體;非小細胞肺癌;侵襲;轉(zhuǎn)移;生物標(biāo)志物

Research progress on exosomes in non-small cell lung cancer Cheng Linjie， Guo Hai， Yao Qiaoling. Department of Physiology， School of Basic Medical Sciences， Xinjiang Medical University， Urumqi 830011， China

Corresponding author， Yao Qiaoling， E-mail： ql.yao@ hotmail. com

【Abstract】 Non-small cell lung cancer （NSCLC） is manifested with non-specific clinical symptoms. A majority of NSCLC patients are diagnosed in the advanced stage. The clinical prognosis is poor and the survival rate is low. It is necessary to make an early diagnosis of NSCLC. Exosomes are small vesicles secreted by a variety of cells， which can act as a messenger and vector of biological signal to participate in the physiological and pathological processes of living bodies. Some studies have found that exosomes can affect the growth， invasion， metastasis and angiogenesis of NSCLC. They can also serve as potential biomarkers for the diagnosis， treatment and prognosis of NSCLC. In this article， the role and mechanism of exosomes during the incidence and development of NSCLC were reviewed. In addition， the application of exosomes in the diagnosis， treatment and prognosis of NSCLC was introduced.

【Key words】 Exosomes;Non-small cell lung cancer;Invasion;Metastasis;Biomarker

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)組織病理學(xué)可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC約占肺癌總數(shù)的85%[1]。NSCLC是一類肺惡性腫瘤性疾病，癥狀與原發(fā)病灶位置及其轉(zhuǎn)移情況等有關(guān)，了解其發(fā)生發(fā)展過程對于NSCLC的防治至關(guān)重要。有研究顯示，外泌體可作為遠程信號效應(yīng)器發(fā)揮作用，也可作為癌細胞間相互作用的介質(zhì)參與惡性腫瘤的形成、轉(zhuǎn)移、血管生成和腫瘤免疫[2]。因此，了解外泌體在NSCLC發(fā)展中的作用及機制，對于NSCLC的預(yù)防、診斷和預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。

一、外泌體的產(chǎn)生和組成

外泌體是一種能被大多數(shù)細胞分泌的微小囊泡，具有脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)，直徑約30 ～ 100 nm[3]。外泌體主要來源于細胞內(nèi)溶酶體微粒內(nèi)陷形成的多囊泡體（MVB），在特定的生理或病理條件下，MVB外膜與細胞膜融合后釋放到胞外基質(zhì)中[4]。人體的多種體液，如血液、尿液、唾液和母乳等都存在外泌體。外泌體包含了蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等生物大分子，如信使RNA、微小RNA（miR）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、環(huán)狀RNA、互補DNA和線粒體DNA[1， 5]。外泌體內(nèi)特定的組分使得外泌體在細胞間通訊中起著重要的作用，不同細胞分泌的外泌體所發(fā)揮的作用也不同。如惡性腫瘤來源的外泌體會影響惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，外泌體可以重新編碼靶細胞的基因，并在惡性腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用[6]。

二、外泌體在促進NSCLC生長、增殖和抑制凋亡中的作用及其機制

在惡性腫瘤細胞的異常增殖中，細胞周期相關(guān)蛋白在細胞周期調(diào)控中起著重要作用，其中細胞周期蛋白E1（CCNE1）調(diào)節(jié)增殖細胞進入S期和G1期，細胞周期蛋白E2（CCNE2）在正常增殖未分化細胞中的表達較低，在增殖細胞和腫瘤細胞中的表達卻很高。骨髓間充質(zhì)干細胞（MSC）分泌的外泌體miR-144能夠通過下調(diào)CCNE1和CCNE2的表達抑制NSCLC細胞的增殖和克隆形成[2]。

1. 外泌體miR在NSCLC增殖和凋亡中的機制

隨著腫瘤外泌體生物學(xué)研究的蓬勃發(fā)展，越來越多的證據(jù)表明，外泌體中的miR在NSCLC生長、增殖和凋亡中起著關(guān)鍵作用。Kruppel樣因子9（KLF9）是參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的鋅指蛋白之一，廣泛參與了細胞的增殖和分化等過程。miR-570在NSCLC患者血清外泌體中高表達，能直接下調(diào)KLF9的表達，促進NSCLC細胞的增殖[7]。miR-126是一種內(nèi)皮特異性miR，既是腫瘤抑制因子，又是抑癌基因。將內(nèi)皮細胞分泌的外泌體miR-126與腺癌人類肺泡基底上皮細胞（A549細胞）共同孵育培養(yǎng)，A549細胞的增殖受到抑制，使NSCLC細胞的惡性程度降低[8]。由于細胞類型和細胞特性不同，所分泌的外泌體功能也不同，外泌體miR在NSCLC的發(fā)展過程中發(fā)揮的是抑制作用還是促進作用尚需進一步研究。

2. 外泌體蛋白質(zhì)在NSCLC增殖和凋亡中的機制

外泌體能通過自分泌信號調(diào)控腫瘤生長。除了miR，NSCLC的發(fā)展也依賴于蛋白質(zhì)的刺激。α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）是癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）的標(biāo)志物，CAF與惡性腫瘤的生長密切相關(guān)。A549細胞分泌的外泌體與A549細胞共同培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)α-SMA蛋白的表達上調(diào)，A549細胞的增殖增加，促進了NSCLC的發(fā)展[9]。外泌體的自分泌效應(yīng)隨細胞類型和細胞特性的不同而改變。纖溶酶原激活物尿激酶受體（PLAUR）是一種糖基磷脂酰肌醇錨定的膜蛋白，在細胞增殖和凋亡中發(fā)揮作用。凋亡抑制基因Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成員，是目前發(fā)現(xiàn)的最強凋亡抑制因子。當(dāng)敲除人肺腺癌PC9R細胞分泌的外泌體PLAUR后，PC9R細胞中的Survivin表達降低，PC9R細胞的凋亡增加[10]。

3. 外泌體在NSCLC生長中的免疫調(diào)節(jié)作用

免疫細胞分泌的外泌體中包含的特定組分可以參與抗原提呈，在免疫細胞或免疫細胞和靶細胞之間傳遞信息參與免疫反應(yīng)。程序性死亡受體-1（PD-1）是一種重要的免疫抑制分子，程序性死亡配體-1（PD-L1）是PD-1的配體之一，PD-1和PD-L1結(jié)合啟動T細胞的程序性死亡，使腫瘤細胞獲得免疫逃逸。研究表明，NSCLC細胞分泌的外泌體表達PD-L1，會通過PD-1/PD-L1信號通路降低T淋巴細胞活性，促進NSCLC腫瘤生長，發(fā)揮腫瘤細胞免疫逃逸的作用[11]。此外，Lewis肺癌（LLC）C57BL/6荷瘤小鼠的肺泡灌洗液（BALF）中分泌的外泌體暴露于不可分型流感嗜血桿菌裂解物（NTHi）中，小鼠體內(nèi)TNF-α和IL-6水平升高。將暴露于NTHi的外泌體與LLC細胞共培養(yǎng)，暴露于NTHi的外泌體能夠促進LLC細胞的增殖;將暴露于NTHi的外泌體輸送到小鼠體內(nèi)能促進LLC腫瘤的體內(nèi)生長[12]。上述結(jié)果表明，外泌體可能是惡性腫瘤免疫逃逸的重要介質(zhì)。

4. 外泌體在促進腫瘤血管生成中的作用機制

惡性腫瘤的生長在很大程度上依賴于癌細胞的增殖，為了減少因癌細胞過度增殖而導(dǎo)致的細胞死亡，瘤體內(nèi)需要新生血管來提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)以避免腫瘤壞死。抑癌基因人鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（RCAN）1.4是內(nèi)源性蛋白RCAN1的一種亞型，是miR-619-5p的靶點，具有抑制血管生成的作用。NSCLC細胞分泌的外泌體miR-619-5p是血管生成最有效的誘導(dǎo)劑，可以通過抑制抑癌基因RCAN1.4的表達促進血管生成，進而促進NSCLC細胞的生長和增殖[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，人臍靜脈內(nèi)皮細胞暴露于A549細胞分泌的外泌體后表達了更高水平的促血管生成標(biāo)志物，即血管內(nèi)皮生長因子A和血管生成素-1，而在人正常肺上皮細胞（BEAS-2B細胞）分泌的外泌體中未觀察到這種作用[14]。因此，外泌體可能通過特定的因子調(diào)節(jié)自身和周圍細胞的各種活動，促進NSCLC的生長。

三、外泌體在NSCLC的侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用

腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展和演進中最危險的階段，也是惡性腫瘤最本質(zhì)的特性。惡性腫瘤由發(fā)生到侵襲和轉(zhuǎn)移需要經(jīng)歷相當(dāng)長的時間。惡性腫瘤轉(zhuǎn)移需要播散性腫瘤細胞適應(yīng)轉(zhuǎn)移部位的微環(huán)境，并與之共同進化。外泌體能誘導(dǎo)多種生物學(xué)過程，如上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、免疫調(diào)節(jié)和NSCLC細胞轉(zhuǎn)移等，進而調(diào)節(jié)NSCLC的侵襲和轉(zhuǎn)移。

1. 外泌體參與NSCLC的EMT

EMT是指上皮細胞獲得間質(zhì)細胞的特性，能夠啟動惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。在EMT過程中，腫瘤細胞失去極性和細胞-細胞連接，進入低增殖狀態(tài)，侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強。EMT的分子標(biāo)志物是E-鈣黏附素（E-cad）。NSCLC患者BALF分泌的外泌體中含有E-cad，增加了腫瘤微環(huán)境（TME）中的E-cad濃度，外泌體可以攜帶和運輸E-cad，從而促進NSCLC轉(zhuǎn)移[15]。間質(zhì)標(biāo)志物為α-SMA。CAF分泌大量的生長因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），在惡性腫瘤的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。Snail 1是一種促進惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)錄因子。將CAF分泌的外泌體與A549細胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)A549細胞的Snail 1水平增加，促進了EMT，上調(diào)了α-SMA的表達，進而促進A549細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。色素上皮衍生因子（PEDF）是分泌型抗癌蛋白，可以調(diào)節(jié)NSCLC的進展。血小板反應(yīng)素1（THBS 1）能抑制細胞骨架重構(gòu)和腫瘤細胞的遷移和侵襲。A549細胞分泌的外泌體PEDF能夠促進THBS 1的釋放，降低NSCLC細胞的轉(zhuǎn)移潛能，抑制EMT，發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。因此，外泌體在EMT過程中所起的作用與其所包含的生物大分子有關(guān)，對外泌體進行更深層次的探索有利于了解NSCLC的進展。

2. 外泌體miR在NSCLC侵襲和轉(zhuǎn)移中扮演重要的角色

越來越多的證據(jù)表明，外泌體miR在NSCLC的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移中必不可少。人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物（PTEN）是一種關(guān)鍵的腫瘤抑制因子，其失活與NSCLC細胞的增殖和生存相關(guān)。NSCLC患者血清外泌體miR-106b靶向PTEN，通過調(diào)節(jié)PTEN增強NSCLC細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力[18]。惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移也涉及多條信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)異常。例如，NSCLC細胞分泌的外泌體miR-499a-5p上調(diào)可以激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，miR-499a-5p下調(diào)則抑制mTOR通路，但是引入mTOR抑制劑或激活劑可以減少miR-499a-5p過表達或下調(diào)對mTOR通路的影響，表明miR-499a-5p可能通過mTOR信號途徑促進NSCLC的侵襲和轉(zhuǎn)移[19]。NSCLC細胞可通過分泌外泌體改變局部微環(huán)境，從而促進細胞間的信息交流及物質(zhì)傳遞。

3. 外泌體在NSCLC侵襲和轉(zhuǎn)移中的免疫機制

外泌體膜上存在大量的腫瘤相關(guān)抗原，能夠與血漿中的自身抗體特異性結(jié)合，抑制機體免疫系統(tǒng)對癌細胞的殺傷。在TME中，T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞（DC）等免疫細胞浸潤腫瘤組織，并與腫瘤和間質(zhì)細胞相互作用[7]。其中，巨噬細胞是TME的主要調(diào)節(jié)者，在腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9在腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。肺腺癌細胞分泌的外泌體可以激活巨噬細胞，增加MMP-2、MMP-9的水平，從而促進肺腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[20]。DC是最重要的抗原提呈細胞，成熟的DC能有效地激活初始T淋巴細胞，在誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。表皮生長因子受體（EGFR）在NSCLC中的表達增加，具有EGFR基因19號外顯子的幾個氨基酸突變（EGFR E746-A750）的LLC荷瘤小鼠血清分泌的外泌體可以誘導(dǎo)功能缺失的DC細胞，抑制LLC荷瘤小鼠的抗腫瘤免疫功能，促進NSCLC的侵襲和轉(zhuǎn)移[21]。

4. 外泌體在缺氧條件下對NSCLC的影響

NSCLC細胞的無限增殖，需要改變和維持自身生存和發(fā)展的環(huán)境，其轉(zhuǎn)移潛能與TME密切相關(guān)。當(dāng)NSCLC細胞的生長超過氧氣的輸送時，會造成局部缺氧。與正常內(nèi)環(huán)境相比，TME的缺氧特征更為突出。據(jù)報道，缺氧會導(dǎo)致NSCLC細胞分泌的外泌體增加，這種效應(yīng)是由缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）介導(dǎo)的，分泌增加的外泌體有利于NSCLC的侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。研究顯示，缺氧條件下MSC分泌的外泌體中miR-193a-3p、miR-210-3p和miR-5100基因轉(zhuǎn)染可激活信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3信號誘導(dǎo)EMT，從而促進NSCLC細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[23]。此外，缺氧還可以促進外泌體分泌促血管生成因子，從而促進血管生成。脯氨酰羥化酶1（PhD1）和PhD2是miR-23a的靶點，也是HIF-1α的調(diào)節(jié)因子。緊密連接蛋白ZO-1存在于內(nèi)皮細胞中，是miR-23a的可能目標(biāo)。在缺氧條件下，CL1-5肺腺癌細胞分泌的外泌體miR-23a抑制PhD1和PhD2的表達，HIF-1α的脯氨酸羥基化減少，積聚在內(nèi)皮細胞中，抑制ZO-1蛋白的表達，增加NSCLC細胞的血管通透性和跨內(nèi)皮遷移，誘導(dǎo)血管生成并促進NSCLC腫瘤生長[24]。因此，深入探索外泌體在血管生成及缺氧條件下發(fā)揮作用的機制，對于了解NSCLC的進展極其重要。

四、外泌體在NSCLC診斷、治療和預(yù)后中的價值

NSCLC是惡性腫瘤死亡的主要原因之一，盡管已經(jīng)研發(fā)出許多診斷和治療NSCLC的新方法，但是由于患者的預(yù)后差，NSCLC的全球防治仍然存在問題。研究表明，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要原因是缺乏可靠的生物標(biāo)志物。外泌體的細胞間通訊功能使得其能夠進入血液循環(huán)系統(tǒng)，可作為早期診斷NSCLC的敏感、便捷的生物標(biāo)志物。

1. 外泌體在NSCLC診斷中的應(yīng)用

與傳統(tǒng)的活檢方法相比，基于外泌體的標(biāo)志物能在NSCLC診斷中提供更高的靈敏度和特異度。比如，胸腔積液分泌的外泌體RNA圖譜可用于鑒別肺腺癌患者與良性病變患者，通過比較36例肺腺癌患者和良性炎性病變患者胸腔積液分泌的外泌體，發(fā)現(xiàn)肺腺癌患者胸腔積液的外泌體miR-200和脂質(zhì)運載蛋白2表達升高[25]。除了miR，lncRNA也可成為NSCLC的診斷生物標(biāo)志物。比如，檢測外泌體中促癌lncRNA TBILA或AGAP2-AS1與人細胞角蛋白21-1片段的結(jié)合物，發(fā)現(xiàn)這3種lncRNA在NSCLC患者血清外泌體中的表達高于健康人群[26]。此外，蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明NSCLC患者血清外泌體中α-2-HS-糖蛋白、凋亡抑制蛋白14-3-3ζ、CD91、EGFR、CD151、CD171和四跨膜蛋白8的表達水平明顯高于健康人群，可作為NSCLC的診斷生物標(biāo)志物[27]。

2. 外泌體在NSCLC治療中的應(yīng)用

有研究顯示，NSCLC患者具有獨特的血清外泌體miR圖譜， hsa-miR-320d、hsa-miR-320c和hsa-miR-320b可作為預(yù)測晚期NSCLC免疫治療效果的潛在生物標(biāo)志物，在治療過程中下調(diào)T淋巴細胞抑制因子hsa-miR-125b-5p時，NSCLC患者的T淋巴細胞功能可能提高，免疫功能得到了改善[28]。另一項研究表明，與正常NSCLC細胞相比，對厄洛替尼耐藥的NSCLC患者血清外泌體lncRNA RP11-838N2.4表達上調(diào)，lncRNA RP11-838N2.4能夠誘導(dǎo)NSCLC患者對厄洛替尼耐藥，敲除lncRNA RP11-838N2.4時這一效應(yīng)消失[29]。因此，lncRNA RP11-838N2.4可能是對厄洛替尼耐藥的NSCLC患者的治療靶點。

3. 外泌體在NSCLC預(yù)后中的價值

對于接受根治性切除術(shù)的患者，NSCLC復(fù)發(fā)的可靠生物標(biāo)志物非常重要。例如，在接受順鉑治療的晚期NSCLC患者中，血清外泌體miR-146a-5p水平高的患者復(fù)發(fā)率高[30]。因此，外泌體miR可作為NSCLC的預(yù)后生物標(biāo)志物。

五、展 望

毫無疑問，外泌體的功能是由其特定的成分決定的。外泌體的細胞間信息交流以及物質(zhì)傳遞功能，能夠介導(dǎo)腫瘤細胞與其周圍環(huán)境之間的通訊，影響NSCLC的發(fā)展。盡管在NSCLC方面的研究仍然存在許多挑戰(zhàn)，但是有關(guān)外泌體影響NSCLC發(fā)展的研究仍是一個有吸引力的領(lǐng)域。多項研究表明，外泌體包含miR、蛋白質(zhì)、lncRNA等生物大分子，這些生物大分子的轉(zhuǎn)移能夠促進NSCLC腫瘤細胞的增殖、調(diào)節(jié)TME、促進EMT、血管生成及NSCLC的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，外泌體不僅可以作為NSCLC早期診斷的生物標(biāo)記物，也可以作為預(yù)測NSCLC治療效果的生物標(biāo)志物。在這些研究的基礎(chǔ)上，進一步研究外泌體在NSCLC生長、轉(zhuǎn)移與侵襲中的作用和機制，能為NSCLC的臨床診療研究提供新的方向。

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（收稿日期：2020-07-08）

（本文編輯：林燕薇）