楊曉敏，鮑天昊，阮 冶

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心，云南省精神病醫(yī)院，云南 昆明 650224*通信作者：阮 冶，E-mail：ruanye2006@163.com）

阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)以漸進(jìn)性記憶減退、認(rèn)知功能障礙以及其他神經(jīng)精神癥狀和行為障礙為特征，起病隱匿，進(jìn)行性發(fā)展，嚴(yán)重影響老年人的身心健康和生活質(zhì)量，也給社會(huì)帶來沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且目前缺乏針對(duì)阿爾茲海默病的有效療法。截止2016年，全球癡呆總?cè)藬?shù)約為4 380萬，已成為全球第五大死亡原因［1］，阿爾茲海默病是老年癡呆病例中的最常見類型。Norton等［2］研究表明，約有1/3的阿爾茲海默病發(fā)病歸因于可控的危險(xiǎn)因素，通過不可控因素確定危險(xiǎn)人群，對(duì)其可控因素部分進(jìn)行早期干預(yù)，可作為阿爾茲海默病預(yù)防的主要思路。因此，明確危險(xiǎn)因素的范疇，全面了解危險(xiǎn)因素的宏觀現(xiàn)狀及可能的發(fā)病機(jī)制，能為識(shí)別危險(xiǎn)人群、進(jìn)行干預(yù)研究及臨床試驗(yàn)提供參考，也對(duì)預(yù)防宣教工作有重要的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

對(duì)PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間設(shè)置為建庫(kù)至2020年7月。檢索關(guān)鍵詞為阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease）、危險(xiǎn)因素（risk factors）、一級(jí)預(yù)防（primary prevention）、二級(jí)預(yù)防（secondary prevention）。英文檢索式：（Alzheimer disease or Alzheimer’s disease）and（risk factors），（Alzheimer disease or Alzheimer’s disease）and（prevention and control），（Alzheimer disease or Alzheimer’s disease）and（early intervention），中文檢索式：阿爾茲海默病and危險(xiǎn)因素，阿爾茲海默病and預(yù)防與控制，阿爾茲海默病and早期干預(yù)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）阿爾茲海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②關(guān)于阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素的原始研究和綜述。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)的文獻(xiàn)；②研究?jī)?nèi)容為其他類型癡呆的文獻(xiàn)；③非中英文文獻(xiàn)；④研究?jī)?nèi)容和主題與參考文獻(xiàn)相似，且絕大部分被參考文獻(xiàn)覆蓋。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合要求的文獻(xiàn)全文，由于研究領(lǐng)域廣泛，研究對(duì)象和實(shí)驗(yàn)方法同質(zhì)性差，不適合進(jìn)行Meta分析，故進(jìn)行定性分析，最終納入42篇文獻(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

初步檢索共獲取文獻(xiàn)7 037篇，其中文獻(xiàn)發(fā)布時(shí)間為1986年-2020年，通過對(duì)標(biāo)題、摘要及全文進(jìn)行閱讀，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共42篇。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 可能的發(fā)病機(jī)制概況與發(fā)展

過去關(guān)于阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制上長(zhǎng)期占據(jù)主導(dǎo)地位的是淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)學(xué)說，即β-淀粉樣蛋白（Amyloid beta，Aβ）是阿爾茲海默病病理通路的初始事件，Aβ的產(chǎn)生和清除失衡，Aβ沉積及毒性作用引起后續(xù)的老年斑塊（Senile plaques，SP）、神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NFT）的形成，進(jìn)而導(dǎo)致突觸和神經(jīng)元損傷或死亡、神經(jīng)炎性突觸功能失調(diào)、神經(jīng)遞質(zhì)缺失，逐漸導(dǎo)致發(fā)病［3］。但這一假說不能解釋以下問題：①Aβ沉積、老年斑塊及神經(jīng)纖維纏結(jié)形成等改變也可見于認(rèn)知正常的老年人；②以清除Aβ為目標(biāo)的藥物臨床試驗(yàn)都相繼失敗［4］。近年來，阿爾茲海默病的病理學(xué)機(jī)制相繼出現(xiàn)一些補(bǔ)充和發(fā)展的觀點(diǎn)，如：基因和環(huán)境因素導(dǎo)致大腦免疫炎癥系統(tǒng)失調(diào)，其中早期神經(jīng)元損傷后神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，導(dǎo)致炎癥因子、氧化應(yīng)激和一氧化氮介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，而神經(jīng)元損傷再次激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，形成惡性循環(huán)［5-6］；線粒體功能紊亂相關(guān)的線粒體級(jí)聯(lián)學(xué)說，線粒體功能障礙存在獨(dú)立于Aβ，可能早于Aβ沉積的發(fā)生，并介導(dǎo)、驅(qū)動(dòng)或促成多種阿爾茲海默病病理學(xué)改變［7］。

2.3 影響阿爾茲海默病發(fā)病的不可控危險(xiǎn)因素

2.3.1 可能的致病基因

早發(fā)性阿爾茲海默?。‥arly Onset Alzheimer Disease，EO-AD）約占所有阿爾茲海默病患者的10%，目前已明確三種主要的早發(fā)型家族性常染色體基因：淀粉樣前體蛋白基因（Amyloid Precusor Protein，APP）、早老素 1基因（Presenolin-1 Gene，PS1）和早老素2基因（Presenolin-2 Gene，PS2），它們致病機(jī)理支持向淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)學(xué)說，APP基因不利突變后表達(dá)的APP蛋白更容易被β分泌酶識(shí)別，而PS1和PS2基因編碼γ分泌酶的活性成分，因此APP基因不利突變及PS1、PS2基因突變都將導(dǎo)致更多的致病性Aβ42產(chǎn)生［8］。遲發(fā)性阿爾茲海默?。↙ate Onset Alzheimer Disease，LO-AD）占全部阿爾茲海默病的大多數(shù)，遺傳因素在其病理生理機(jī)制中也扮演著重要角色，載脂蛋白Eε4亞型（ApolipoproteinEε4，ApoEε4）等位基因是 LO-AD最重要的遺傳危險(xiǎn)因素，擁有一個(gè)ApoEε4等位基因?qū)⑹拱l(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高3倍，純合子則將增加12倍的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而擁有載脂蛋白Eε2亞型等位基因（ApolipoproteinEε2，ApoEε2）將會(huì)降低阿爾茲海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［9］。隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-Wide Association Studies，GWAS）等技術(shù)的發(fā)展，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列基因的單核苷酸多態(tài)性與LO-AD發(fā)病相關(guān)，包括叢集素基因（clusterin，CLU）、補(bǔ)體受體1基因（complement C3b/C4b Receptor 1，CR1）、磷脂酰肌醇結(jié)合網(wǎng)格蛋白組裝蛋白基因（phosphatidylinositolbindingclathrin assemblyprotein，PICALM）、橋聯(lián)整合蛋白1基因（bridging integrator 1，BIN1）、CD2 相關(guān)蛋白基因（CD2 associated protein，CD2AP）、跨膜4結(jié)構(gòu)域亞家族A成員4A/6A/4E基因（membrane spanning 4-domains A4E，MS4A4E/membrane spanning 4-domains A6A，MS4A6A）、產(chǎn)促紅細(xì)胞生成素的肝細(xì)胞受體A1基因（EPH receptor A1，EPHA1），以及三磷酸腺苷結(jié)合盒亞家族A成員7基因（ATP binding cassette subfamily A member 7，ABCA7）、CD33基因（CD33 molecule，CD33）等。這些基因的表達(dá)多涉及APP內(nèi)吞、脂質(zhì)代謝、Aβ清除、免疫炎癥系統(tǒng)激活等過程，不利突變可能會(huì)增加阿爾茲海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［8-9］。

2.3.2 性別和年齡因素

性別與阿爾茲海默病患病率的關(guān)系尚不明確，但流行病學(xué)研究表明：有2/3的阿爾茲海默病患者為女性［10］?？赡艿脑蚴桥杂懈嗟陌柶澓Ｄ〔±韺W(xué)改變，尤其是tau蛋白纏結(jié)，也存在更多的小動(dòng)脈硬化［11］，但也有研究指出臨床上男性患者數(shù)量較少可能是因?yàn)槟行曰颊叩呐R床表現(xiàn)不典型所致的漏診［12］。年齡是阿爾茲海默病發(fā)病最重要的影響因素，從流行病學(xué)特征上看，在50～80歲人群中，年齡每增加5歲，患病率則增加一倍［1］。早期阿爾茲海默病患者和正常老化者的SP數(shù)量相似，只是密度不同，這提示高齡會(huì)使得阿爾茲海默病相關(guān)病理改變?cè)黾?，并且隨著年齡增長(zhǎng)，鞘磷脂分解、腦干核團(tuán)細(xì)胞丟失、血腦屏障損傷都會(huì)增加［13］。

2.4 影響阿爾茲海默病發(fā)病的可控因素

Norton等［2］研究表明，美國(guó)及歐洲范圍內(nèi)有7個(gè)潛在的阿爾茲海默病發(fā)病的可控風(fēng)險(xiǎn)因素：糖尿病、中年期高血壓病史、中年期肥胖病史、缺乏運(yùn)動(dòng)鍛煉、抑郁、吸煙、低教育水平，若采用合適的預(yù)防方式，每年的發(fā)病率降低10%。Yu等［14］的Meta分析提示，除上述因素外，還存在認(rèn)知活動(dòng)、晚年高體重指數(shù)、高同型半胱氨酸血癥、腦創(chuàng)傷史、長(zhǎng)期壓力、直立性低血壓等較為重要的危險(xiǎn)因素，吸煙、睡眠、心腦血管疾病等是與阿爾茲海默病發(fā)病關(guān)系稍弱的可控危險(xiǎn)因素［14］。

2.4.1 腦血管疾病及相關(guān)因素

Arvanitakis等［15］橫斷面研究提示，腦動(dòng)脈粥樣硬化和小血管硬化嚴(yán)重程度與阿爾茲海默病患病和認(rèn)知功能損害的幾率呈正相關(guān)［15］。大多數(shù)阿爾茲海默病患者存在淀粉樣血管病及小動(dòng)脈硬化性疾病伴隨著出血、梗死的情況［16］。腦血管病導(dǎo)致阿爾茲海默病發(fā)病的機(jī)制可能是由于腦血管病所致的腦血流減少和血腦屏障損傷，而后神經(jīng)元細(xì)胞缺氧、神經(jīng)毒素累積等造成神經(jīng)元損傷；同時(shí)，由于腦血管疾病導(dǎo)致APP基因表達(dá)增多和血腦屏障清除作用減弱，最終導(dǎo)致Aβ累積［17］。

高血壓、糖尿病、肥胖、高脂血癥、吸煙、冠心病、腦血管疾病、缺乏運(yùn)動(dòng)等是阿爾茲海默病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，且這些危險(xiǎn)因素之間的相互作用對(duì)阿爾茲海默病進(jìn)展具有累加效應(yīng)，尤其是在APOEε4攜帶者中［18］。高血壓和高膽固醇血癥都不僅涉及腦血管疾病的促成，還與Aβ形成、血腦屏障損傷有關(guān)［19］。糖尿病患者可能因?yàn)轶w內(nèi)胰島素抵抗、胰島素缺乏、晚期糖基終產(chǎn)物的副作用等機(jī)制直接引發(fā)阿爾茲海默病相關(guān)病理路徑。同時(shí)，糖尿病和肥胖相關(guān)的外周神經(jīng)炎癥也可發(fā)生在大腦，從而引起認(rèn)知功能下降和阿爾茲海默病發(fā)生［20］。也有研究提出，肥胖和體重的作用受年齡的影響，老年人群的高體重指數(shù)可能是保護(hù)因素［21］，這可能與低體重老年患者常存在消瘦、惡病質(zhì)、尿路感染、肺部感染、葉酸及各種脂溶性維生素的缺乏等軀體情況有關(guān)，這些狀態(tài)易導(dǎo)致Aβ沉積、TNF形成［13］。

2.4.2 生活方式

隨著人們對(duì)阿爾茲海默病預(yù)防重視程度的增加，逐漸出現(xiàn)了一些探索預(yù)防阿爾茲海默病的大型干預(yù)性臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)采用的干預(yù)方式都是以養(yǎng)成健康生活習(xí)慣為主的多種因素聯(lián)合干預(yù)，涉及腦血管疾病的管理、飲食、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練等方面［22］，且取得了較好的效果，這表明生活方式相關(guān)的危險(xiǎn)因素對(duì)于阿爾茲海默病預(yù)防決策的重要性及有效性。

2.4.2.1 飲食習(xí)慣

近年來，以高水平攝取蔬菜、豆類、水果、魚類、堅(jiān)果、谷物和不飽和脂肪酸、低飽和脂肪和肉類、低中度奶制品、規(guī)律的中度飲葡萄酒為特征的地中海飲食（Mediterranean diet，MEDi）以及相關(guān)的阻止高血壓飲食法（Dietary Approaches to Stop Hypertension，MEDi-DASH）、神經(jīng)退行性延遲飲食（Mediterranean-DASHInterventionforNeurodegenerativeDelay，MIND）等飲食方法引起了研究人員的注意，其抗炎、抗氧化特性（富含維生素E、維生素C、維生素B6、維生素12、DHA、類胡蘿卜素、類黃酮和其它多酚等）有助于減少大腦內(nèi)的炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少神經(jīng)元損傷，保持白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的連接性［23-24］，防止認(rèn)知功能減退。Pelletier等［25］研究表明，長(zhǎng)期遵循地中海飲食這一飲食結(jié)構(gòu)的人群大腦內(nèi)有著更高水平的腦血流灌注和更低水平的Aβ，且在2年的隨訪時(shí)間內(nèi)腦血流灌注下降及Aβ上升速度均更慢。

2.4.2.2 運(yùn)動(dòng)鍛煉因素

相關(guān)Meta分析提示，長(zhǎng)期高強(qiáng)度阻抗或基本有氧訓(xùn)練可預(yù)防認(rèn)知功能下降和老年癡呆癥，也能改善阿爾茲海默病患者的認(rèn)知功能，可能是由于長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)鍛煉促進(jìn)腦血流灌注及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌的直接作用，以及改善高血壓、糖尿病、肥胖等因素、提升身體整體健康水平的間接作用［26］。

2.4.2.3 睡眠紊亂因素

隨著年齡增長(zhǎng)，睡眠時(shí)長(zhǎng)和質(zhì)量都會(huì)下降［27］，Shokri-Kojori等［28］研究表明，一夜未眠后可檢測(cè)到海馬、丘腦等區(qū)域明顯增多的Aβ，而長(zhǎng)期睡眠時(shí)間不足和睡眠質(zhì)量下降者也會(huì)出現(xiàn)腦內(nèi)Aβ增加。可能是因?yàn)樗呶蓙y導(dǎo)致腦皮質(zhì)活動(dòng)增加、Aβ合成增加，以及在深睡眠期間負(fù)責(zé)清除Aβ的腦部類淋巴系統(tǒng)無法進(jìn)行有效工作，還有可能是因?yàn)樗哒系K會(huì)損害細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致Aβ折疊加工錯(cuò)誤，以上改變都可能導(dǎo)致Aβ沉積［28-29］。此外，在睡眠紊亂的人群中，額葉、顳葉、島葉、頂葉灰質(zhì)的萎縮都有報(bào)道［30-31］，提示睡眠紊亂與阿爾茲海默病發(fā)病具有相關(guān)性。

2.4.2.4 煙酒習(xí)慣

目前普遍認(rèn)為吸煙是阿爾茲海默病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，吸煙對(duì)認(rèn)知功能的影響可能與尼古丁的神經(jīng)毒性作用以及吸煙對(duì)眾多慢性病的促成有關(guān)［32］。Zhou等［33］研究顯示，吸煙會(huì)增加老年男性患阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)，在聯(lián)合飲酒習(xí)慣時(shí)風(fēng)險(xiǎn)更高。飲酒史是獨(dú)立于阿爾茲海默病的認(rèn)知下降的危險(xiǎn)因素，而與阿爾茲海默病的關(guān)系尚不明確［34］。

2.4.3 影響阿爾茲海默病發(fā)病的環(huán)境因素

2.4.3.1 環(huán)境中的金屬元素

長(zhǎng)期以來，鋁、鉛、鐵、銅、鋅等金屬元素在體內(nèi)的失衡作為阿爾茲海默病的潛在危險(xiǎn)因素被廣泛討論，隨年齡增長(zhǎng)所致的體內(nèi)必需微量元素穩(wěn)態(tài)失衡，同時(shí)暴露于飲食和環(huán)境中的其他金屬元素，最終引發(fā)阿爾茲海默病病理路徑。Wang等［35］的Meta分析提示，阿爾茲海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與血清銅水平呈正相關(guān)，而與血清鋅、鐵水平呈負(fù)相關(guān)，Richard［13］則強(qiáng)調(diào)相關(guān)金屬元素的多樣性及不同金屬元素間的相互作用。

2.4.3.2 大腦高級(jí)功能相關(guān)的社會(huì)環(huán)境因素

低教育水平是阿爾茲海默病的重要危險(xiǎn)因素，而高教育水平、腦力工作性質(zhì)以及長(zhǎng)期積極廣泛的社交關(guān)系等認(rèn)知刺激活動(dòng)能提高大腦“認(rèn)知儲(chǔ)備”，這與“腦儲(chǔ)備”所指的大腦本身結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元數(shù)目差異不同，更高的“認(rèn)知儲(chǔ)備”使得個(gè)體在相同神經(jīng)元數(shù)目的情況下能更好地感知和應(yīng)對(duì)各種認(rèn)知相關(guān)任務(wù)，對(duì)大腦衰老具有更高的“耐受性”，老年期表現(xiàn)出對(duì)周圍事物更強(qiáng)的興趣、更高的感知和思維活動(dòng)程度，形成的信息刺激是維持大腦神經(jīng)細(xì)胞正常功能、延緩大腦衰老極其重要的因素。最新觀點(diǎn)指出，女性在老年階段的這一“耐受性”低于男性［36］。

2.4.3.3 精神壓力相關(guān)因素及抑郁癥的影響

社會(huì)負(fù)性事件、長(zhǎng)期精神壓力、晚年抑郁癥病史都可能是阿爾茲海默病的危險(xiǎn)因素，可能的原因是以上因素導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸的失調(diào)，糖皮質(zhì)激素釋放增加，且此時(shí)負(fù)反饋軸無法有效抑制皮質(zhì)醇水平，過量的皮質(zhì)醇通過皮質(zhì)醇受體作用于神經(jīng)元錐體細(xì)胞及海馬齒狀回的顆粒細(xì)胞，引起神經(jīng)退行性病變，這些腦區(qū)都是阿爾茲海默病的腦組織病理學(xué)改變較為特異的區(qū)域［37-38］。長(zhǎng)期壓力也可導(dǎo)致APP合成增多、tau蛋白磷酸化的情況［38］。以上機(jī)制都可能參與了阿爾茲海默病的發(fā)病。

2.5 其他與阿爾茲海默病發(fā)病相關(guān)的病史或指標(biāo)

腦創(chuàng)傷病史是阿爾茲海默病的危險(xiǎn)因素，這可能與頭部創(chuàng)傷后短時(shí)間內(nèi)APOEε4等位基因的阿爾茲海默病病理學(xué)改變、血腦屏障的損傷、免疫系統(tǒng)對(duì)暴露的腦部自身抗原的激活等有關(guān)［13，39］。Liu等［40］橫斷面研究顯示，與輕度認(rèn)知障礙患者和健康人群相比，阿爾茲海默病患者的糞便微生物多樣性降低，且患者在細(xì)菌類群中，厚壁菌門的比例降低（P=0.008），而變形菌（P=0.024）高度富集，從健康對(duì)照組到輕度認(rèn)知障礙患者再到阿爾茲海默病患者，認(rèn)知下降與降低的微生物組的多樣性之間存在相關(guān)性。提示腸道菌群紊亂可能是阿爾茲海默病的危險(xiǎn)因素，可能的機(jī)制是腸道生態(tài)失調(diào)所致的氧化應(yīng)激可能會(huì)導(dǎo)致鐵的調(diào)節(jié)失衡，這刺激了需鐵微生物生長(zhǎng)，并導(dǎo)致脂多糖的產(chǎn)生，脂多糖引發(fā)炎癥，導(dǎo)致海馬神經(jīng)退行性改變［5］。甲狀腺激素水平與阿爾茲海默病及認(rèn)知下降的關(guān)系還存在爭(zhēng)議，這可能與年齡及腦血管事件等中間因素有關(guān)［41］，也有相關(guān)研究顯示，超敏-C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血糖、低密度脂蛋白等炎性和代謝指標(biāo)的異常與阿爾茲海默病早期認(rèn)知功能障礙相關(guān)［42］。

3 小結(jié)與展望

阿爾茲海默病的危險(xiǎn)因素涉及生物學(xué)、社會(huì)學(xué)等范疇，各種因素相互影響，共同決定發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這些危險(xiǎn)因素的發(fā)病機(jī)制多與β-淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的沉積、免疫炎癥的慢性激活，以及由此相關(guān)的神經(jīng)元損傷、神經(jīng)退行性病變等過程有關(guān)。有效預(yù)防是應(yīng)對(duì)當(dāng)前阿爾茲海默病挑戰(zhàn)的重要任務(wù)，目前針對(duì)腦血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素、飲食、生活習(xí)慣等可控因素的多因素聯(lián)合干預(yù)方式對(duì)阿爾茨海默病的保護(hù)作用得到了一定的臨床試驗(yàn)認(rèn)可，且這些干預(yù)方式易接受。但優(yōu)化預(yù)防決策、有效藥物研發(fā)等需要對(duì)危險(xiǎn)因素之間相互影響關(guān)系、作用機(jī)制及程度、早期篩查方法等方面有全面清晰的認(rèn)識(shí)，也需要不斷發(fā)掘新的危險(xiǎn)因素，這都是研究需要努力的方向。