陳士望，吳佳歡，孫忠國

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116044；3.青島市精神衛(wèi)生中心，山東 青島 266034*通信作者：孫忠國，E-mail：szg9107@163.com）

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）是一種新型的、具有安全、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢的非侵入性腦刺激技術(shù)。Barker等在1985年發(fā)明了經(jīng)顱磁刺激（TMS），而rTMS技術(shù)在此基礎(chǔ)上發(fā)展出來，并在2008年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于難治性抑郁癥的治療［1］，目前rTMS被廣泛用于抑郁癥、強(qiáng)迫癥、精神分裂癥、失眠癥等精神心理疾病以及帕金森病、卒中后康復(fù)、癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中。然而，目前針對不同參數(shù)rTMS對老年抑郁癥治療效果及安全性尚無統(tǒng)一意見，本文為探究rTMS不同刺激模式對老年抑郁癥的治療效果，以期為老年抑郁癥的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

在2020年6月-10月對萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限為建庫至2020年10月。檢索主題詞為老年抑郁癥（late life depression or senile depression or geriatric depression）、認(rèn)知功能（cognitive function）、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation or rTMS）、安全性（security or safety）；中文檢索式：重復(fù)經(jīng)顱磁刺激and老年抑郁癥，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激and安全性，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激and認(rèn)知功能；英文檢索式為：（（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation）OR（rTMS））AND（（（late life depression）OR（senile depression））OR（geriatric depression））；（（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation）OR（rTMS））AND（（security）OR（safety））；（cognitive function）AND（（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation）OR（rTMS））。

1.2 文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于rTMS與老年抑郁癥的研究，涉及不同刺激模式及老年抑郁癥患者抑郁癥狀及認(rèn)知功能研究的文獻(xiàn)；②具有創(chuàng)新性、科學(xué)性、實(shí)用性；③可獲取全文的中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)的文獻(xiàn)；②無法獲取全文、質(zhì)量較差的文獻(xiàn)；③非中英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評估

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，首先排除重復(fù)文獻(xiàn)，再通過閱讀題目和摘要進(jìn)行初步篩選，最后通讀全文，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對于有爭議的文獻(xiàn)，征求指導(dǎo)老師的意見。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入基本情況

初步檢索共獲取文獻(xiàn)6 450篇，其中英文文獻(xiàn)4 347篇，中文文獻(xiàn)2 103篇，最早的文獻(xiàn)發(fā)表于1978年，最新的發(fā)表于2020年。通過排除重復(fù)文獻(xiàn)，對標(biāo)題、摘要以及全文進(jìn)行閱讀，最終選出符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共35篇。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 老年抑郁癥的概況

老年抑郁癥是在老年人群中常見的精神心理疾病，老年抑郁癥患者較中青年患者有更多的軀體化癥狀、情緒改變和自殺意念。老年抑郁癥患者因軀體性疾病導(dǎo)致的抑郁癥比例更高，多合并焦慮癥狀，臨床多以軀體不適及焦慮不安為主訴［2］。2020年一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，中國老年抑郁癥患病率為25.55%（95%CI：19.81%～31.29%），女性患病率高于男性，可能與女性壽命更長、喪偶后更孤獨(dú)有關(guān)；北方人群患病率高于南方人群，可能與南、北方醫(yī)療環(huán)境和經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度的差異有關(guān)；農(nóng)村人群患病率高于城市，可能與中國城市化進(jìn)程中農(nóng)村青年進(jìn)城、農(nóng)村老年人缺少物質(zhì)及精神上的依賴有關(guān)。此外，中國老年抑郁癥患病率逐年升高［3］。根據(jù)首次抑郁發(fā)作年齡的不同（一般以60歲為界），60歲之前首次抑郁發(fā)作遷延至老年稱為早發(fā)型老年抑郁癥（early onset depression，EOD），60歲以后抑郁首次發(fā)作稱為晚發(fā)型老年抑郁癥（late onset depression，LOD）［4］。目前，藥物治療是老年抑郁癥的主要治療方法，可聯(lián)合心理治療、物理治療等多種干預(yù)方式。其中抗抑郁藥物是最常用的治療手段，但由于老年人多合并軀體疾病、服藥依從性差、吸收和代謝差，藥物利用率低，藥物治療效果往往有限［5］，且老年抑郁癥患者服用的多種藥物之間的相互作用，使得患者服用抗抑郁藥物可能具有更高的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)［6］。中國老年抑郁癥患者普遍受教育程度低，且其思維模式和觀念形成已久、難以改變，老年抑郁癥患者行心理治療的效果往往欠佳［7］。

近年來，老年抑郁癥給患者家庭和社會帶來的負(fù)擔(dān)日益加重，然而藥物和心理治療研究進(jìn)展緩慢。rTMS、無抽搐電休克等物理治療逐漸受到臨床關(guān)注，然而無抽搐電休克需要全身麻醉、記憶力下降、肌肉酸痛等嚴(yán)重副作用限制了其臨床應(yīng)用，期望rTMS來改善目前的治療困境［8］。

2.3 老年抑郁癥患者認(rèn)知功能的特征

認(rèn)知功能是人類的高級神經(jīng)活動，涉及多個(gè)領(lǐng)域。《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）定義了六種主要的認(rèn)知功能，包括知覺運(yùn)動功能、語言功能、執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)記憶功能、復(fù)雜注意力和社會認(rèn)知功能，涉及視覺感受、感知運(yùn)動、對象命名、詞語查找、計(jì)劃決策、短時(shí)回憶及長期記憶、選擇性注意、情緒識別、洞察、操作能力、思維靈活性等方面［9］。研究表明，認(rèn)知功能的下降與吸煙、體育活動、糖尿病、中風(fēng)明顯相關(guān)，控制這些危險(xiǎn)因素可能有助于減輕認(rèn)知功能下降的程度［10］。認(rèn)知功能障礙是指與注意力、記憶力等有關(guān)的智能運(yùn)行過程出現(xiàn)異常，老年抑郁癥患者多伴有認(rèn)知功能障礙，執(zhí)行功能障礙尤為常見，表現(xiàn)在制定計(jì)劃、執(zhí)行實(shí)施及排除外界干擾的能力下降［11］。此外，老年抑郁癥患者存在記憶功能障礙，常訴記憶力下降，但記憶功能障礙是否是由年齡增加所致，目前尚無一致結(jié)論［12］。目前認(rèn)為，LOD以執(zhí)行功能障礙為主，EOD以記憶功能障礙為主。二者認(rèn)知功能障礙的機(jī)制是不同的：腦白質(zhì)損傷增加及血管風(fēng)險(xiǎn)可能是LOD執(zhí)行功能障礙的基礎(chǔ)［13］，EOD的記憶功能障礙可能與高皮質(zhì)醇血癥有關(guān)，EOD因抑郁反復(fù)發(fā)作，HPA軸（下丘腦-腎上腺-皮質(zhì)醇）紊亂，高皮質(zhì)醇致海馬萎縮及功能障礙，損傷記憶功能［14］。Lee等［15］研究表明，接受早年的教育對 EOD的記憶障礙有改善作用。

3 rTMS治療老年抑郁癥的臨床研究

3.1 rTMS治療老年抑郁癥的基本原理

rTMS通過電磁感應(yīng)電流改變大腦皮層的興奮性并可誘導(dǎo)突觸可塑性的持久變化。其中，高頻rTMS增加皮層興奮性，低頻rTMS降低或抑制皮層興奮性［16］。實(shí)驗(yàn)表明，長期rTMS刺激可減少額葉皮質(zhì)5-HT2受體，增加額葉皮質(zhì)和扣帶皮質(zhì)5-HT1A受體，增加腹內(nèi)側(cè)下丘腦、基底外側(cè)杏仁核和頂葉皮質(zhì)的N-甲基-D-天冬氨酸受體［17］，從而改善認(rèn)知功能。隨著腦結(jié)構(gòu)深度的增加，電磁感應(yīng)電流逐漸衰減，因此，rTMS更多的作用于大腦皮層。除右額下回、右顳上回、頂葉皮層外，背外側(cè)前額葉皮層（Dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）由額上回和額中回構(gòu)成，與皮層和皮層下回路有廣泛的聯(lián)系，可能是調(diào)節(jié)情緒和認(rèn)知功能的基礎(chǔ)。神經(jīng)影像學(xué)研究表明，老年抑郁癥患者的DLPFC皮質(zhì)減少，尤其是灰質(zhì)。DLPFC是rTMS最常刺激的腦區(qū)之一［18］。大腦皮層興奮性的改變還受刺激部位、刺激時(shí)間、刺激強(qiáng)度等多種因素影響。

3.2 不同刺激部位的rTMS臨床研究

rTMS的刺激部位目前主要通過國際10-20腦電圖系統(tǒng)進(jìn)行定位［19］。利用功能磁共振成像（fMRI）可對腦區(qū)進(jìn)一步精準(zhǔn)定位，提高老年抑郁癥的治療效果［20］。當(dāng)前多使用rTMS單側(cè)刺激DLPFC區(qū)，有研究認(rèn)為，雙側(cè)刺激比單側(cè)效果更好，可能與老年抑郁癥患者雙側(cè)DLPFC皮質(zhì)體積均減小有關(guān)［21］。神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，老年抑郁癥患者雙側(cè)DLPFC均存在異常，因此，雙側(cè)rTMS刺激DLPFC可能是治療老年抑郁癥更理想的神經(jīng)調(diào)節(jié)方法，然而仍需大量研究證實(shí)［22］。Trevizol等［23］使用序貫雙側(cè)治療（先由1 Hz刺激右側(cè)DLPFC緊接著10 Hz刺激左側(cè)DLPFC）比10 Hz單側(cè)刺激左側(cè)DLPFC對難治性老年抑郁癥的緩解率更高。左側(cè)DLPFC區(qū)高頻rTMS刺激是目前最常用的治療重度抑郁癥的方案，Cao等［24］Meta分析結(jié)果表明，右側(cè) DLPFC區(qū)低頻rTMS刺激療效相似，甚至更好。

3.3 不同刺激強(qiáng)度的rTMS臨床研究

標(biāo)準(zhǔn)rTMS只能刺激大腦皮層區(qū)域，最大深度約1 cm。隨著腦結(jié)構(gòu)深度的增加，電磁感應(yīng)電流強(qiáng)度逐漸衰減，rTMS更多的作用于大腦皮層。然而，與抑郁癥狀有關(guān)的腦病變部位更多位于大腦深層，因此，需要更大的刺激強(qiáng)度以達(dá)到更深的部位。Levkovitz等［25］在關(guān)于深度重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（deep rTMS，drTMS）研究中使用耐受更高強(qiáng)度、刺激更深結(jié)構(gòu)的H線圈，能對大腦區(qū)域進(jìn)行深度約4 cm的無創(chuàng)刺激，患者認(rèn)知功能得到更大程度的改善。H線圈通過使磁脈沖深入大腦來增強(qiáng)抗抑郁效果，有系統(tǒng)評價(jià)認(rèn)為使用H線圈的drTMS治療抑郁癥證據(jù)不足，需要進(jìn)行大量臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證［26］。一項(xiàng)隨機(jī)、對照、雙盲實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，使用H線圈的drTMS比常規(guī)的8字形線圈有更好的臨床效果，可能與H線圈能刺激前額葉皮層更大的體積和更深的區(qū)域有關(guān)，患者具有更高的緩解率和反應(yīng)率［27-28］。目前FDA批準(zhǔn)的高頻rTMS刺激方案是左側(cè)DLPFC刺激3 000次脈沖/日，持續(xù)4～6周［29］。大劑量高強(qiáng)度（每天54 000次脈沖，持續(xù)3天）rTMS有助于重塑DLPFC調(diào)節(jié)作用，患者抑郁癥狀、認(rèn)知功能、自殺觀念均得以改善，且未發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)［30］。說明短時(shí)間內(nèi)高強(qiáng)度的rTMS是安全的、可行的，然而目前臨床中高強(qiáng)度rTMS刺激隨機(jī)對照試驗(yàn)較少，仍需進(jìn)行大量研究。

3.4 rTMS治療老年抑郁癥的安全性

rTMS作為一種新型非侵入性物理治療技術(shù)，通常副作用更少、耐受性良好，無絕對的禁忌癥［31］。rTMS常見的副作用如刺激部位的局部疼痛、頭痛和頸部疼痛，可能與表面神經(jīng)、肌肉、頭皮的刺激以及長期不舒服的體位有關(guān)，但耐受性良好。嚴(yán)重的副作用如癲癇、聽力損害、轉(zhuǎn)躁，但發(fā)生率極低，可能與高頻率、高強(qiáng)度的刺激及之前存在的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，此外，藥物使用也可能產(chǎn)生影響［32］。一篇Meta分析報(bào)告，所納入的13篇文獻(xiàn)中沒有一篇報(bào)道嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如癲癇發(fā)作或死亡，僅少數(shù)受試者報(bào)告了輕度不適，如頭痛、頭皮或頸部疼痛。沒有證據(jù)表明老年人比年輕人更容易受到副作用的影響［33］。

4 小結(jié)與展望

本文對rTMS治療老年抑郁癥的研究進(jìn)行了梳理與總結(jié)。rTMS主要通過調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性對老年抑郁癥產(chǎn)生治療作用，改變刺激頻率、刺激強(qiáng)度、刺激部位可對患者的抑郁癥狀、自殺觀念等進(jìn)一步改善，且rTMS副作用較少、安全性較高，老年抑郁癥患者治療依從性較好?？傊瑸楂@得更好的治療效果，應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、皮層興奮性等因素制定個(gè)性化的rTMS治療方案，臨床仍需進(jìn)行大量研究。