PD-1抑制劑治療終止后晚期食管癌患者后續(xù)治療的臨床研究

張康梅 鄭 智 朱 偉

食管癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年增加，對(duì)晚期食管鱗癌患者，傳統(tǒng)治療方案多采取放療及全身化療為主的治療方式，在一定程度上能延長(zhǎng)患者生存期[1-4]。但食管癌患者經(jīng)過(guò)多周期化療后對(duì)化療藥物耐藥性強(qiáng)，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高，患者總體預(yù)后較差。因此迫切需要尋求新的治療手段，而免疫治療便是發(fā)展方向之一。

免疫治療以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于腫瘤的臨床治療?；熥鳛槟[瘤三大傳統(tǒng)治療方法之一，通過(guò)細(xì)胞毒類化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞以達(dá)到治療腫瘤的目的，但由于其選擇性差和毒性強(qiáng)等，化療對(duì)免疫系統(tǒng)具有一定程度的損傷或抑制作用，因此，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為化療與免疫治療之間是相互拮抗的，難以一起配伍使用[5-7]。本文主要通過(guò)研究PD-1抑制劑與化療之間是否能產(chǎn)生協(xié)同或藥物耐藥逆轉(zhuǎn)作用，為PD-1抑制劑治療終止后的晚期食管鱗癌患者的后續(xù)治療方案提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇接受PD-1抑制劑治療終止后的晚期食管癌患者20例，隨機(jī)分為治療組10例，對(duì)照組10例。治療組中男性7例，女性3例，平均年齡為(61.20±7.49)歲。對(duì)照組中男性10例，女性0例，平均年齡為(61.60±6.32)歲。2組性別、年齡、腫瘤生長(zhǎng)位置的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者的一般資料比較

本研究中所選取研究對(duì)象的入組標(biāo)準(zhǔn)為：年齡18～75歲，男女均可；經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的食管鱗癌，且局部晚期不可切除或伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；接受一線系統(tǒng)化療(可以包括以鉑類、紫杉類或氟尿嘧啶類為基礎(chǔ))或根治性同步放化療(可以包括以鉑類、紫杉類或氟尿嘧啶類為基礎(chǔ))治療失敗且接受PD-1抑制劑治療終止后的患者；ECOG：0～1；預(yù)期生存期≥12周；具備可評(píng)價(jià)的惡性腫瘤病灶，且直徑≥1.0 cm，B 超(或CT)可測(cè)病變達(dá)到 1.5 cm；心電圖、血常規(guī)、肝腎功能達(dá)到化療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染者；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；患有任何活動(dòng)性自身免疫病或有自身免疫病病史；患有未能控制的心臟臨床癥狀或疾??；患有先天或后天免疫功能缺陷(如HIV感染者)、活動(dòng)性乙肝或丙肝；妊娠期或哺乳期婦女；因精神疾病(或語(yǔ)言障礙)無(wú)法正常交流者。

1.2 方法

2組患者均接受過(guò)PD-1抑制劑的治療，且已終止PD-1抑制劑治療。治療組后續(xù)接受常規(guī)化療(鉑類、紫杉類、氟尿嘧啶類)，對(duì)照組放棄化療行支持治療。化療前要與患者及家屬進(jìn)行充分的溝通，告知化療注意事項(xiàng)以及可能出現(xiàn)的副反應(yīng)，以減輕患者的心理負(fù)擔(dān)?；熐皬?fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血凝、心電圖等檢查，評(píng)估心臟功能，判斷是否可以耐受化療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)價(jià)指標(biāo)包括mPFS、DCR、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量，其中mPFS指從治療開(kāi)始到腫瘤發(fā)生(任何方面)進(jìn)展或(因任何原因)死亡之間的中位時(shí)間。DCR為腫瘤縮小或穩(wěn)定且保持6周的患者所占比例，包含完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和穩(wěn)定(SD)的患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，否則采用秩和檢驗(yàn)。率的比較采用Fisher確切概率法進(jìn)行比較(本研究樣本量<40)。對(duì)于有序多分類的資料的比較，采用秩和檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)軟件使用SPSS25.0，P<0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期(mPFS)、疾病控制率(DCR)對(duì)比

治療組的mPFS為(127.90±24.32)天，對(duì)照組mPFS為(71.80±16.50)天，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.90，P=0.036)。治療組DCR為80%，對(duì)照組40%，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.085)。

2.2 治療后2組患者血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)

研究結(jié)果表明，2組患者的血液系統(tǒng)都受到了一定的影響。本次實(shí)驗(yàn)根據(jù)2003年NCI公布的最新常用藥物毒性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分別對(duì)比了2組患者的白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板含量。經(jīng)秩和檢驗(yàn)，治療組相比于對(duì)照組未增加Ⅲ級(jí)以上嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有化療相關(guān)的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 治療后2組患者血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)/例

2.3 2組患者的生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)比較

T檢驗(yàn)結(jié)果表明，2組患者食欲、精神狀態(tài)、睡眠、疼痛等均有改善，但治療組患者的改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，生活質(zhì)量評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.446，P<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者的生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)比較

3 討論

腫瘤免疫治療已在晚期腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大潛力，成為繼手術(shù)、化療、放療后的第4種治療方法，有望成為中、晚期腫瘤的主要治療手段[8-9]。程序死亡受體抗體在腫瘤免疫以及腫瘤治療中的作用備受關(guān)注，其主要作用于T細(xì)胞膜上的PD-1抑制劑分子，阻斷其與PD-L1及PD-L2配體的結(jié)合，促進(jìn)特異性T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子釋放，從而增強(qiáng)有效的抗癌活性。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究顯示PD-1抑制劑抗體在多個(gè)惡性腫瘤的治療中取得了較好的試驗(yàn)結(jié)果[10-11]。

本研究擬探討經(jīng)PD-1抑制劑治療后的晚期食管鱗癌患者在終止PD-1抑制劑治療后，后續(xù)行常規(guī)化療或放棄化療行支持治療后2組患者在中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期(mPFS)、疾病控制率(DCR)及不良反應(yīng)、生活質(zhì)量等方面有無(wú)差異，結(jié)果顯示，進(jìn)行化療的患者中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期要高于未化療的患者(P<0.05)。2組患者DCR的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，本研究納入的樣本量較少，檢驗(yàn)效能不夠，可能增加二類錯(cuò)誤的可能。治療組相比于對(duì)照組未增加Ⅲ級(jí)以上嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有化療相關(guān)的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組生活質(zhì)量的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。這就證明了接受PD-1抑制劑治療終止后的晚期食管癌患者的后續(xù)治療可以以化療為主。這也證明了免疫治療與化療在腫瘤治療中有協(xié)同效應(yīng)。一方面是由于化療(特別是在低劑量藥物作用下)通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞免疫原性、加強(qiáng)抗原的加工提呈、消除免疫抑制相關(guān)的MDSC 和Treg細(xì)胞等方式，激發(fā)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)；另一方面，免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性以提高化療效果。

綜上所述，接受PD-1抑制劑治療終止后的晚期食管癌患者，后續(xù)進(jìn)行常規(guī)化療能有效延長(zhǎng)患者無(wú)疾病進(jìn)展生存期、提高疾病控制率，且不良反應(yīng)可耐受，有利于提高患者生活質(zhì)量。