涂海燕 劉雅雯 章玲玲 胡本輝 李 凌 鐘美玲 王亞男

宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌成為女性第二常見的婦科腫瘤[1]，約半數(shù)以上的晚期宮頸癌患者同時(shí)伴有盆腔或(和)腹膜后的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]，然而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致宮頸癌患者復(fù)發(fā)及死亡最常見的預(yù)后不良因素[3]。對(duì)于局部晚期的宮頸癌，NCCN指南推薦對(duì)于不可切除淋巴結(jié)者予以加量10～15 Gy[4]。目前研究者通過淋巴結(jié)狀態(tài)及大小來篩選放化療敏感的人群，其證據(jù)并不充分[5]，即無法依據(jù)淋巴結(jié)的大小來判斷照射劑量、照射方式與局控率之間的關(guān)系[6-7]。我們的前期研究結(jié)果[8]已證實(shí)：對(duì)于淋巴結(jié)≥2 cm的局部晚期宮頸癌患者，后程縮野加量放療療效并不劣于同步加量放療，但不良反應(yīng)的發(fā)生率卻明顯低于后者。本研究將在前期研究的基礎(chǔ)上隨訪并分析該部分難治性的局部晚期宮頸癌患者接受后程縮野加量放射治療的生存情況及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究入組61例經(jīng)病理確診為宮頸癌；FIGO分期為ⅠB2～ⅣA期，影像學(xué)確診盆、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且直徑≥2 cm；患者隨機(jī)接受后程縮野加量放療?；颊咧形荒挲g50歲(31～73歲)，病理類型為鱗癌、腺癌及其他病理類型的患者分別為57、2及2例,其中1例為宮頸小細(xì)胞癌，而1例為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。FIGO分期ⅢB期29例，59例患者盆腔淋巴結(jié)陽性，39例患者腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽性。淋巴結(jié)直徑：2 cm≤淋巴結(jié)直徑<3 cm、3 cm≤淋巴結(jié)直徑<4 cm、≥4 cm分別為47、11、3例。13例患者出現(xiàn)野內(nèi)的復(fù)發(fā)，25例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中7例出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，18例出現(xiàn)淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移：肺、骨、肝、腹壁、胰頭轉(zhuǎn)移分別為10、4、2、1、1例，所有患者的一般特征詳見表1。

表1 患者的一般特征情況

1.2 方法

患者行CT掃描范圍從胸10椎體上緣，下界至外陰口,掃描層厚度為5 mm。參考2011年美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)關(guān)于根治性宮頸癌靶區(qū)勾畫共識(shí)勾畫[7]。GTV為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)：上述細(xì)胞、病理及影像學(xué)檢查判定的陽性淋巴結(jié)；CTV為亞臨床區(qū)域?yàn)?。?jì)劃靶區(qū)(PTV-G)為GTV外放5 mm；PTV為CTV外放6 mm。入選患者首次給予PTV：45 Gy/ 1.8 Gy/25 f，完成一程照射計(jì)劃后行二次CT定位，再次勾畫靶區(qū)，僅勾畫淋巴結(jié)及鄰近危及器官并予以GTV加量14.4～21.6 Gy/8～12 F/1.8 Gy，患者完成外照射后均行腔內(nèi)后裝治療，總放射治療劑量為A點(diǎn)劑量不低于85 Gy。兩組患者均接受以順鉑為基礎(chǔ)的同步化療，每周40 mg/m2。

1.3 療效評(píng)估

靶區(qū)95%的體積達(dá)到處方劑量及各正常器官受量在限量范圍內(nèi)以評(píng)估計(jì)劃； 總生存時(shí)間(Overall survival)是確診日至隨訪截止日或死亡日。無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(Progression free survival)是確診日至疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。RTOG/EORTC近期及晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan Meier繪制生存曲線。COX回歸進(jìn)行因素分析。以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存分析

本研究中位隨訪時(shí)間為37個(gè)月(3～57個(gè)月)，61例患者的中位PFS為21個(gè)月(95%CI: 10.94-31.07)；中位OS為33個(gè)月(95%CI: 26.13-39.87)；1年生存率為81.1%；2年總生存率為65.1%；3年總生存率為47.3%。生存曲線見圖1，圖2。

圖1 患者的無疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)曲線

圖2 患者總生存時(shí)間(OS)曲線

2.2 不良反應(yīng)的發(fā)生

主要放射性損傷為放射性皮炎、放射性腸炎、放射性胃炎、放射性膀胱炎及骨髓抑制。本研究中未發(fā)生Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，以Ⅰ～Ⅱ級(jí)放射性損傷為主，其中發(fā)生率較高的分別為放射性腸炎19.7%，放射性膀胱炎14.8%及骨髓抑制21.3%，見表2。

表2 不良反應(yīng)的發(fā)生情況

2.3 影響患者生存的相關(guān)因素分析

COX因素分析結(jié)果提示：年齡、病理類型、FIGO分期、腫瘤直徑、多部位的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均與生存無相關(guān)性，而轉(zhuǎn)移部位與患者生存密切相關(guān)(P=0.002)；為了減少統(tǒng)計(jì)偏倚，進(jìn)行了COX多因素分析，結(jié)果提示僅轉(zhuǎn)移部位與生存相關(guān)(P=0.000)，見表3。

表3 與生存預(yù)后相關(guān)的COX因素分析

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及宮頸局部大腫瘤常常是導(dǎo)致宮頸癌治療失敗的最常見的兩大重要因素。提高放療劑量及同步化療以增加放療的敏感性能夠提高盆腔腫瘤的控制率。既往的研究結(jié)果[10]表明，單純的化療對(duì)于伴淋巴結(jié)陽性的局部晚期宮頸癌患者并無明顯獲益。然而提高放療的劑量及大病灶切除等方式對(duì)于改善患者的生存證據(jù)尚不充足。

目前，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行相關(guān)方面的研究大多僅隨訪了患者的近期療效及不良反應(yīng)。其中，史穎等[11]進(jìn)行的研究入組80例晚期宮頸癌合并盆腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，隨機(jī)接受同期加量放療(n=40例)及后程加量放療(n=40例)。結(jié)果提示:同期組近期治療客觀緩解率 97.50%顯著高于后程組 80.00%(P<0.05)；兩組中位OS及PFS分別為 23.6 vs 18.3個(gè)月、16.8 vs 13.5個(gè)月(P<0.05)；同期組患者骨髓抑制發(fā)生率 (35.00%)顯著低于后程組( 65.00%)(P<0.05)。而本研究的結(jié)果提示：61例患者的中位OS為33個(gè)月；PFS為21個(gè)月。主要的放射性損傷為Ⅰ-Ⅱ級(jí)。具體為放射性腸炎，其發(fā)生率為19.7%，放射性膀胱炎14.8%及骨髓抑制21.3%。本研究與上述研究結(jié)果存在差異，這可能歸咎于史等的研究中并未說明所有患者的淋巴結(jié)大小及位置不詳，而本研究中納入的研究對(duì)象均為淋巴結(jié)直徑≥2 cm的患者，該部分患者往往腫瘤負(fù)荷大，其位置常常鄰近正常組織，此時(shí)同步加至高量難以實(shí)現(xiàn)。

本研究為國(guó)內(nèi)外首個(gè)將淋巴結(jié)直徑作為切入點(diǎn)深入探討伴大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期宮頸癌患者接受根治性放療時(shí)的照射方式的研究，研究結(jié)果證實(shí)對(duì)于淋巴結(jié)≥2cm的局部晚期宮頸癌患者接受后程縮野加量放療的生存尚可且安全性高，可推薦應(yīng)用于臨床，但本研究存在一定的缺陷。首先，本研究為單臂研究，未與接受同步加量的患者進(jìn)行頭對(duì)頭的對(duì)照。其次，研究中入組的患者并非隨機(jī)入組，納入患者大部分為一般情況較差的中老年患者，這可能直接影響患者的預(yù)后，造成統(tǒng)計(jì)偏倚。因此，下一步我們將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，以期指導(dǎo)臨床中如何精準(zhǔn)的篩選出可獲益的優(yōu)勢(shì)人群，改善生存，提高生活質(zhì)量。