術(shù)中應(yīng)用洛鉑預(yù)防胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床研究

吳 昆 鄒 俊 閆康鵬 丁群華 林 超 劉蘇誠

胃癌作為癌癥中威脅人類死亡的第四位惡性腫瘤，到現(xiàn)在為止，手術(shù)治療仍然是胃癌唯一的根治手段。但標(biāo)準(zhǔn)根治性手術(shù)很難達(dá)到清除所有腫瘤細(xì)胞的效果，通常術(shù)后脫落的腫瘤細(xì)胞會種植于腹腔的表面形成轉(zhuǎn)移瘤，即腹腔種植轉(zhuǎn)移。14%～43%的胃癌患者發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移是在臨床診斷時被發(fā)現(xiàn)的，一般癌癥患者罹患腹膜轉(zhuǎn)移的概率高達(dá)35%，10%～54%的胃癌患者在完成根治術(shù)后產(chǎn)生腹膜轉(zhuǎn)移[1]。近些年使用手術(shù)加化療的辦法對癌癥進行治療，但由于靜脈全身化療治療的極大副作用，在治療的同時會對人體本身產(chǎn)生巨大的傷害，許多患者難以承受熬過治療周期，導(dǎo)致治療失敗。腹腔化療(IPC)的發(fā)展可以降低化療對人體的傷害，同時能夠最大化的清除殘余腫瘤細(xì)胞，減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)及肝臟、肺、腹腔、骨骼等的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生機率，進而提高患者的生存率。

腹腔化療中的抗腫瘤藥物被直接傳輸?shù)礁骨?，腫瘤結(jié)節(jié)直接暴露于高濃度的抗腫瘤藥物，因此腹腔化療對腹腔轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)有明顯的治療作用[2]。

洛鉑作為第三代抑制腫瘤進展的鉑類新藥，與經(jīng)典的鉑類藥物對比，同樣可以控制胃腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的療效，而且胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制效果更輕，毒副反應(yīng)更低，僅有幾率對血小板有一定的抑制效果，目前已應(yīng)用于進展期及晚期胃癌的治療。

因此，手術(shù)聯(lián)合洛鉑腹腔化療，有助于清除和消滅腹腔游離癌細(xì)胞和微癌灶，從而降低胃癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率。

本次研究收集了2018年6月至2019年6月80例在南昌大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腹部外科確診為進展期胃癌并實施胃癌根治術(shù)患者的信息，通過比較患者術(shù)前術(shù)后的血液指標(biāo)及術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)情況，來探討洛鉑術(shù)中腹腔灌洗化療中的安全性和有效性，以供臨床工作者在行腹腔灌注化療時作為參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2018年6月至2019年6月在南昌大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腹部外科確診為進展期胃癌的80例住院患者。使用隨機分配的方式對患者進行分組，其中實驗組(腹腔鏡胃癌根治術(shù)+洛鉑)40 例，對照組(單純行腹腔鏡胃癌根治術(shù))40 例。

1.2 研究方法

實驗組進行腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)，術(shù)中收集腹腔積液或使用生理鹽水對腹腔進行沖洗，收集腹腔積液或沖洗液進行脫落癌細(xì)胞檢測。將洛鉑按100 mg劑量稀釋溶解在250 ml溫生理鹽水中，關(guān)腹前灌洗腫瘤床、淋巴結(jié)清掃區(qū)域及盆腔，術(shù)后夾閉腹腔引流管6 h。術(shù)后觀察患者生命體征胃腸道通氣時間及手術(shù)并發(fā)癥情況。

對照組進行腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)，術(shù)中收集腹腔積液或使用生理鹽水對腹腔進行沖洗，收集腹腔積液或沖洗液進行脫落癌細(xì)胞檢測。術(shù)后觀察患者生命體征、胃腸道通氣時間及手術(shù)并發(fā)癥情況。

1.3 隨訪

根據(jù)NCCN指南進行術(shù)后隨訪監(jiān)測，定期復(fù)查胸腹盆CT以及胃鏡等檢查，持續(xù)時間為2年，術(shù)后每3個月復(fù)查一次；本研究隨訪2年，觀察患者1、2年腫瘤復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計方法

根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原則分別采用χ2和t進行檢驗、方差分析法和非參數(shù)統(tǒng)計法等方法進行試驗數(shù)據(jù)分析。實驗數(shù)據(jù)分析軟件應(yīng)用SPSS統(tǒng)計分析軟件。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料和住院指標(biāo)

對比兩組患者的一般資料分析，兩組一般資料對比后可以看出，試驗組40例，其中男性25例，女性15例。平均年齡49.4～59.8歲。對照組40例，男女比例為14∶6，平均年齡43.9～56.7歲。實驗組和對照組患者男女比例無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組術(shù)前病理分化程度、臨床分期、手術(shù)方式、術(shù)中細(xì)胞學(xué)檢測，術(shù)后住院時間、術(shù)后通氣時間結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本資料對比

2.2 患者術(shù)后并發(fā)癥情況

實驗組出現(xiàn)肺部感染3例，腹腔感染1例，腸梗阻2例，切口感染1例。對照組出現(xiàn)肺部感染2例，腹腔感染2例，腸梗阻1例，切口感染1例。當(dāng)患者出現(xiàn)肺部感染的情況時，鼓勵患者積極咳嗽、咳痰后好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)腹腔感染的患者在加強抗生素處理后癥狀好轉(zhuǎn)。出現(xiàn)腸梗阻患者在積極臨床觀察，對癥保守治療后好轉(zhuǎn)。切口感染的患者導(dǎo)致傷口愈合緩慢，積極引流換藥，在7天內(nèi)逐漸愈合。兩組患者均未出現(xiàn)吻合口漏、出血的并發(fā)癥。兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況(例,%)

2.3 患者術(shù)后毒副作用情況

實驗組出現(xiàn)腹痛、腹脹12例，白細(xì)胞減少5例，血小板減少5例。對照組出現(xiàn)腹痛、腹脹12例，白細(xì)胞減少0例，血小板減少0例。出現(xiàn)腹痛、腹脹的患者在開塞露刺激排氣排便，鼓勵患者下床活動后癥狀好轉(zhuǎn)。出現(xiàn)白細(xì)胞減少和血小板減少的患者在予以粒細(xì)胞刺激因子后也恢復(fù)正常水平。觀察組出現(xiàn)的白細(xì)胞減少、血小板減少情況與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)對比(例，%)

2.4 患者復(fù)發(fā)情況

實驗組和對照組復(fù)發(fā)情況見表4,；實驗組術(shù)后1年、術(shù)后2年復(fù)發(fā)率與對照組進行比較，有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為2.42、8.74，P均<0.05)，實驗組復(fù)發(fā)率低于對照組，治療有效，見表4。

表4 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)情況比較(例，%)

3 討論

胃癌是世界上第四大最常見的惡性腫瘤，但是世界上幾乎一半的胃癌相關(guān)死亡發(fā)生在中國[3]。從病理學(xué)角度來說胃癌是一種生理異質(zhì)性疾病，胃癌的轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在腹腔內(nèi)，或者通過淋巴結(jié)和血液流通對外進行轉(zhuǎn)移。當(dāng)胃癌的腫瘤細(xì)胞通過淋巴和血行進行轉(zhuǎn)移時，可以對淋巴進行適當(dāng)?shù)那谐⑤o以局部放射治療或者通過化療，以達(dá)到治療的目的，正如大規(guī)模的國際研究試驗所證明的[4]。胃癌的預(yù)后仍不樂觀，主要是患者治愈后時常伴隨著癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。在胃癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的患者中絕大多數(shù)都是腹膜出現(xiàn)病變。將近五分之一的腹膜轉(zhuǎn)移癌患者是在治療前后確診的，腹膜轉(zhuǎn)移同樣發(fā)生在T3期和 T4期胃癌患者身上，其中半數(shù)以上是在切除手術(shù)完成后被確診[5-6]。胃癌患者腹膜轉(zhuǎn)移一旦發(fā)生，可能出現(xiàn)難治性腹膜積液、腸梗阻和惡病質(zhì)等癥狀，這些是晚期胃癌患者死亡的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，胃壁浸潤深度，TNM 分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)方式，局部復(fù)發(fā)都是術(shù)后發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移的高危因素[7]。進展期胃癌患者接受了標(biāo)準(zhǔn)的全切除術(shù)，但其5年生存率仍然很低，從30%～60%不等，令人失望。腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌患者術(shù)后最常見的復(fù)發(fā)類型和死亡原因。腹膜細(xì)胞學(xué)陽性的胃切除術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)率上升到80%，近20%～50% 的胃切除術(shù)后患者腹膜復(fù)發(fā)[8]。腫瘤細(xì)胞學(xué)陽性與腹腔復(fù)發(fā)明顯相關(guān)，并與降低無病生存率和總體生存率有顯著關(guān)聯(lián)。對于胃癌高?；颊?，靜脈化療和放療作為輔助治療無明顯生存優(yōu)勢[9]。近些年，術(shù)后聯(lián)合化療在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移方面具有顯著療效，極大地提高了癌癥患者的生存時間和存活率，然而以往的治療中通常使用靜脈化療。胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的首選方案是以鉑或氟尿嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)的化療，但1年OS率僅16.0%～40.7%，提示單純鉑或5-FU的全身化療對胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的效果有限[10]。

在本項實驗中，試驗對象都經(jīng)過試驗要求檢驗符合試驗相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，實驗組和對照組的一般資料對比結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對比兩組并發(fā)癥，研究結(jié)果表明實驗組和對照組并發(fā)癥包括肺部感染、腹腔感染，腸梗阻，切口感染等并發(fā)癥，數(shù)據(jù)均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這表明洛鉑不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。這與鐘宇新[11]的結(jié)果一致。對比兩組毒副作用(不良反應(yīng))，洛鉑腹腔灌注化療的不良反應(yīng)最常見的是骨髓抑制，也是需要重點考慮的問題。這需要對洛鉑的用量和適合人群有精準(zhǔn)把握，也是臨床醫(yī)師的一項難題。更需要未來有更加精確的數(shù)據(jù)支撐。作為一種化療藥物，主要的指標(biāo)有化療相關(guān)不良反應(yīng)，如骨髓抑制，肝功能損害，還有化療藥物對腹膜、胃腸道和傷口的刺激作用，如肛門排氣時間延長、引流液增多和傷口感染。 本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，洛鉑腹腔灌注化療的患者肺部感染，轉(zhuǎn)氨酶，腹腔感染，腸梗阻，切口感染無明顯差異。以上不良反應(yīng)在予以相應(yīng)治療都可以得到穩(wěn)定和改善，洛鉑腹腔灌注化療對患者的全身不良反應(yīng)較小，不影響傷口愈合。

在本項實驗中，胃癌的復(fù)發(fā)率是治療效果的重要指標(biāo)，實驗組的復(fù)發(fā)率分別為 3個月0、6個月0、9個月2.5%、1年5%、2年22.5%；對照組的復(fù)發(fā)率分別為3個月0、6月0、9個月5%、1年10%、2年37.5%；實驗組術(shù)后1年、術(shù)后2年復(fù)發(fā)率與對照組進行比較，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，實驗組的復(fù)發(fā)率低于對照組，治療有效。

綜上所述，在本實驗研究過程中，比較實驗組及對照組的術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后毒副作用(不良反應(yīng))、術(shù)中脫落細(xì)胞學(xué)檢測、術(shù)后住院指標(biāo)、術(shù)后復(fù)發(fā)情況等數(shù)值，發(fā)現(xiàn)術(shù)中脫落細(xì)胞學(xué)、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后住院指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后毒副作用(不良反應(yīng))、術(shù)后復(fù)發(fā)情況符合統(tǒng)計學(xué)邏輯(P<0.05)。在本實驗研究中，出現(xiàn)的毒副作用在予以積極的對癥治療后也能在短期內(nèi)恢復(fù)。實驗操作簡便，相比復(fù)雜的腹腔灌注設(shè)備，化療藥直接腹腔灌洗有較大優(yōu)勢。術(shù)中應(yīng)用洛鉑腹腔灌洗不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，而且明顯減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。表明，洛鉑對預(yù)防胃癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)安全、有效。