馮 林， 徐陽(yáng)洋， 李明瑤

(四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 四川 德陽(yáng) 618000)

干燥綜合征(Sjogren's syndrome，SS)是因遺傳、感染或免疫功能紊亂等因素導(dǎo)致的炎癥性病變，好發(fā)于30～40歲女性，是自身免疫性疾病(autoimmune Diseases，AID)重要組成部分[1]。SS可原發(fā)起病或繼發(fā)于其它類(lèi)型AID，因單核細(xì)胞浸潤(rùn)唾液腺及淚腺等外分泌腺體，患者主要表現(xiàn)為口眼干燥，隨病程進(jìn)展可累及心臟、肺或腎等其它器官并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀體征[2]。自身免疫和炎癥反應(yīng)在SS發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，文獻(xiàn)報(bào)道Th1/Th2失衡可刺激T淋巴細(xì)胞分泌自身抗體并導(dǎo)致病情加重，同時(shí)誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖并合成大量免疫球蛋白和細(xì)胞因子，造成局部組織炎癥損傷。白介素-17(interleukin，IL-17)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)及免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)均為評(píng)價(jià)機(jī)體免疫和炎癥狀態(tài)常用參考指標(biāo)，可為評(píng)估SS病情變化提供有效信息[3～5]。近年來(lái)硫酸羥氯喹在SS治療中應(yīng)用逐漸增多且效果獲得廣泛肯定，本文主要研究其對(duì)患者血清IL-17、ESR、CRP和IgG水平的影響，為進(jìn)一步明確作用機(jī)制提供參考信息。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年3月至2020年3月我院SS患者194例為樣本，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，按照入院時(shí)間進(jìn)行編號(hào)并采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分組法均分為兩組各97例，兩組臨床基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)《干燥綜合征診治指南(草案)》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡18～80歲；③患者及家屬知曉本研究并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①此前3個(gè)月內(nèi)曾應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥物者；②合并其它自身免疫性疾病者；③合并頭頸面部放療、移植以及應(yīng)用乙酰膽堿等病史；④伴認(rèn)知功能障礙或其它原因所致交流溝通困難者；⑤妊娠期或哺乳期患者。

表1 兩組臨床基本資料比較

1.2研究方法：兩組均給予對(duì)癥支持治療和護(hù)理，同時(shí)采用甲潑尼龍(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224，4mg)8mg晨起頓服，每日1次，觀察組患者另加用硫酸羥氯喹(上海上藥中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990264，0.2g)口服0.2g/次，2次/d，兩組療程均為3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)：①治療效果：根據(jù)患者癥狀體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，其中癥狀明顯緩解且實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善>50%為顯效；癥狀好轉(zhuǎn)且實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善25%～50%為有效，未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效；總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/n×100%。②淚液分泌試驗(yàn)(schirmer test，ST)：兩組治療前后采用淚液檢測(cè)濾紙條(天津晶明公司)置于兩眼下瞼緣外側(cè)1/3處進(jìn)行檢測(cè)，記錄5 min時(shí)濾紙條浸潤(rùn)長(zhǎng)度，每位患者測(cè)量3次取平均值。③唾液流率(salivary flow rate，SFR)測(cè)量：于上午9∶00～11∶00囑患者清水漱口并端坐3min，然后每隔1min將口中唾液吐入干燥潔凈小瓶，記錄10min內(nèi)收集的唾液總量為SFR，兩組均于治療前后各檢測(cè)1次，每次測(cè)量3次取平均值。④實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：采集兩組治療前后空腹肘靜脈血3mL×2管，1管采用Westergren法檢測(cè)ESR，另1管以1500r/min離心30min后取上清冷凍保存?zhèn)溆?，采用免疫比濁?試劑盒購(gòu)自瑞士羅氏公司)檢測(cè)CRP水平，采用散射比濁法(試劑盒購(gòu)自芬蘭Orin Diagnostica公司)檢測(cè)IgG水平；采用ELISA法(試劑盒購(gòu)自上海科華生物有限公司)檢測(cè)IL-17水平；所有操作步驟均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)要求完成。⑤不良反應(yīng)：治療期間每月復(fù)查肝腎功能并觀察胃腸不適及皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較：觀察組治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，兩組總有效率分別為86.60%和75.26%(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果比較n(%)

2.2兩組治療前后ST和SFR比較：兩組治療前ST和SFR比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后ST和SFR均明顯升高(P<0.05)，且觀察組ST和SFR治療前后差值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后ST和SFR比較

2.3兩組治療前后血清IL-17、ESR、CRP和IgG水平比較：兩組治療前血清IL-17、ESR、CRP和IgG水平比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后血清IL-17、ESR、CRP和IgG水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組IL-17、ESR、CRP和IgG治療前后差值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清IL-17 ESR CRP和IgG水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)比較：觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.49%和12.37%(P>0.05)，兩組惡心嘔吐、腹瀉、皮膚瘙癢、肝功能異常及頭暈發(fā)生率均無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較n(%)

3 討 論

隨著生活方式改變和環(huán)境污染加劇，近年來(lái)SS發(fā)病率是世界范圍內(nèi)均呈明顯上升趨勢(shì)，由于起病隱匿且患者癥狀體征復(fù)雜多變，早期診斷和治療存在較多困難，常導(dǎo)致病情遷延難愈，逐漸累及各器官系統(tǒng)并造成功能損害，嚴(yán)重者可造成殘疾或死亡。

免疫抑制是SS治療重要組成部分，有利于緩解癥狀并抑制病情進(jìn)展，對(duì)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間具有積極作用，根據(jù)患者病情可選擇激素、硫酸羥氯喹及免疫抑制劑等藥物進(jìn)行干預(yù)，且均可獲得良好效果。硫酸羥氯喹自20世紀(jì)90年代末開(kāi)始用于SS治療，可有效改善口眼干燥和關(guān)節(jié)、肌肉疼痛等癥狀[7]。本研究結(jié)果顯示硫酸羥氯喹治療SS有效率為86.60%，較單用甲潑尼龍治療的患者明顯升高，同時(shí)評(píng)估患者淚腺和唾液腺功能顯示兩組治療后ST和SFR明顯升高，且觀察組ST和SFR明顯高于對(duì)照組，表明硫酸羥氯喹治療SS有利于促進(jìn)患者淚腺和唾液腺功能恢復(fù)，從而減少口眼干燥等不適癥狀并提升治療效果。自身免疫是SS發(fā)病基礎(chǔ)，主要表現(xiàn)為T(mén)淋巴細(xì)胞亞群大量活化和B淋巴細(xì)胞增殖，同時(shí)伴隨免疫球蛋白合成增加。本研究中兩組患者治療后血清IgG水平均明顯降低，且觀察組血清IgG水平低于對(duì)照組，表明硫酸羥氯喹可有效抑制機(jī)體免疫功能并促進(jìn)病情緩解，SS主要病理特征為腺體間質(zhì)常存在大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，造成炎癥損傷和腺體功能減退，既往研究認(rèn)為T(mén)h17細(xì)胞在維持腺體上皮屏障完整性方面發(fā)揮重要作用，受IL-1β、IL-6和IL-23等細(xì)胞因子刺激后活化并分泌IL-17和IL-22，與腺上皮結(jié)合可進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥因子釋放，從而加重局部組織炎癥反應(yīng)[8]。王柏山等[9]報(bào)道顯示原發(fā)性SS患者外周血Th17細(xì)胞水平明顯升高。本研究結(jié)果顯示兩組治療后血清IL-17水平均明顯降低，且觀察組血清IL-17低于對(duì)照組，表明硫酸羥氯喹可通過(guò)抑制IL-17來(lái)減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，對(duì)促進(jìn)病情緩解具有積極作用，其詳細(xì)作用機(jī)制尚未完全清楚，可能與抑制乙酰膽堿酯酶活性、干擾IL-1合成以及抑制多形核細(xì)胞趨化等作用有關(guān)。饒志華等[10]研究表明硫酸羥氯喹輔助治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可明顯提升療效并降低血清hs-CRP等炎癥因子水平。本研究中兩組治療后ESR和血清CRP水平均明顯降低，且觀察組降低效果更為明顯。ESR主要受血漿和紅細(xì)胞因素影響，文獻(xiàn)報(bào)道SS常累及血液系統(tǒng)并導(dǎo)致ESR增加。CRP為急性期時(shí)相蛋白，當(dāng)創(chuàng)傷或炎癥發(fā)生時(shí)其表達(dá)水平可快速升高，對(duì)評(píng)價(jià)SS患者炎癥反應(yīng)水平也具有良好參考價(jià)值[11]。本研究結(jié)果證實(shí)硫酸羥氯喹可有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，其原因可能與IgG和IL-17表達(dá)減少有關(guān)。另外本研究顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.49%和12.37%，其中惡心嘔吐、腹瀉及皮膚瘙癢等比較均無(wú)明顯差異，且患者癥狀普遍較輕，未對(duì)后續(xù)治療造成不利影響，表明硫酸羥氯喹用于SS治療具有良好安全性。

綜上所述，硫酸羥氯喹輔助治療SS可有效降低血清IL-17、ESR、CRP和IgG水平，從而改善患者癥狀并提升治療效果。