艾司西酞普蘭聯(lián)合阿司匹林對(duì)卒中后抑郁患者凝血功能的影響

河南省榮軍醫(yī)院（453000）吳琪 魏艷芳 陳娟

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指發(fā)生于卒中后，表現(xiàn)出卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征，常伴有軀體癥狀[1]，是卒中后常見且可治療的并發(fā)癥之一。PSD不僅影響患者的生存質(zhì)量，也妨礙神經(jīng)功能恢復(fù)，甚至導(dǎo)致死亡率的增加，及時(shí)的發(fā)現(xiàn)和治療，將影響卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)和回歸社會(huì)的能力。艾司西酞普蘭能選擇性抑制突觸前膜5-HT能神經(jīng)末梢對(duì)5-HT的再攝取而產(chǎn)生療效，為目前一線抗抑郁藥物，臨床研究證明SSRI對(duì)PSD有效[2][3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)SSRI可阻斷血小板內(nèi)鈣動(dòng)員，抑制一氧化氮合酶，消耗細(xì)胞內(nèi)5-HT，減少血小板因子在化學(xué)刺激后的分泌，導(dǎo)致聚集電位喪失，并減少參與血小板活化的許多膜受體的表達(dá)，從而可能增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。缺血性腦卒中患者需要長期進(jìn)行口服阿司匹林進(jìn)行抗血小板聚集的二級(jí)預(yù)防，同時(shí)使用抗血小板聚集藥物和SSRI藥物在缺血性腦卒中后抑郁患者中十分常見，為了觀察二者聯(lián)合使用對(duì)患者的凝血功能的影響，筆者進(jìn)行該項(xiàng)研究。

1 資料與方法

1.1 資料 選自2018年8月～2019年8月在我院神經(jīng)內(nèi)科就診及住院的缺血性腦卒中后抑郁的患者96例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有的PSD患者均符合2016年卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國專家共識(shí)中推薦PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡35～70歲；③血小板計(jì)數(shù)125～350×109/L；④HAMD-17評(píng)分＞18分；⑤既往服用阿司匹林。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往服用SSRI類抗抑郁藥物；②對(duì)艾司西酞普蘭過敏；③嚴(yán)重軀體疾?。虎車?yán)重心肝腎及癲癇病病史；⑤服用除阿司匹林外其他的影響凝血功能藥物者；⑥酗酒和其他精神活性物質(zhì)依賴性和濫用；⑦依從性差的患者。

1.2 方法 所有研究對(duì)象在繼續(xù)使用阿司匹林的基礎(chǔ)上均接受艾司西酞普蘭治療，起始劑量為5mg/d，2周內(nèi)加至最大劑量10～20mg/d。治療過程中禁止聯(lián)合使用除阿司匹林外的其他抗血小板聚集藥物，禁止聯(lián)合使用其他抗抑郁藥物，影響血小板及凝血功能的藥物。

所有研究對(duì)象在使用艾司西酞普蘭治療前及治療第4周末接受血小板計(jì)數(shù)（PLt）、血栓彈力圖測(cè)定R值、MA、K值、α-Angle角與CI值，比較治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)的差異。指標(biāo)參考值：PLT：125～350×109/L，R：4～8min，K：1～3min，α-Angle：53～72deg，MA：50～70mm，CI：-3～3。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x± s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

附表190例缺血性PSD患者在使用艾司西酞普蘭治療前后凝血功能比較（±s）

附表190例缺血性PSD患者在使用艾司西酞普蘭治療前后凝血功能比較（±s）

項(xiàng)目 PLT（×109） R值（min） K值（min） α-Angle（deg） MA值（mm） CI值治療前 209±66.276.1±2.572.3±1.4557.1±10.2461.8±5.88 -0.8±2.37治療后 187±58.36.3±1.732.6±1.3456.9±9.8759.5±6.37 -0.93±2.17 t 2.9612.8752.4561.9263.1282.784 p 0.0810.6240.0920.3410.1420.213

附表2 不同性別缺血性PSD患者在使用艾司西酞普蘭治療前后凝血功能比較（±s）

附表2 不同性別缺血性PSD患者在使用艾司西酞普蘭治療前后凝血功能比較（±s）

項(xiàng)目 PLT（×109） R值（min） K值（min） α-Angle （deg） MA值（mm） CI值男性組（39例）治療前 218±58.626.1±2.122.2±1.3556.4±9.9460.1±6.57 -0.7±2.12治療后 221±62.536.2±1.562.5±2.2956.1±10.7859.8±7.12 -0.8±1.98差值 3±3.140.1±0.510.3±0.910.3±0.810.3±0.510.1±0.12女性組（51例）治療前 196±63.816.2±1.812.1±2.2157.9±11.4762.5±5.14 -0.9±2.56治療后 181±78.386.3±1.892.7±1.5855.2±8.7858.3±6.12 -1.0±2.34差值 15±6.210.1±0.060.6±0.692.7±2.574.2±0.970.1±0.19

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料 共96例抑郁癥患者（男43例，女性53例），其中90例完成了4周艾司西酞普蘭的治療，6例未完成研究。90例患者中男性39例，年齡35～70歲，平均（58±13）歲，女性51例，年齡35～70歲，平均（55±12）歲。

2.2 治療前后HAMD評(píng)分比較 90例患者治療前和治療第4周末HAMD評(píng)分分別為（23.5±4.3）分、（8.9±3.8）分（t=25.324，P＜0.001)，治療四周后患者HAMD評(píng)分明顯降低，艾司西酞普蘭對(duì)卒中后抑郁有明顯的治療作用。

2.3 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.3.1 全組患者在艾司西酞普蘭治療前后凝血功能比較 90例患者治療前血小板功能指標(biāo)均處于正常水平，治療后血小板計(jì)數(shù)稍降低，R值、K值延長，α-Angle和MA值降低，但所有患者均處于正常范圍內(nèi)，且P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見附表1。2.3.2 不同性別缺血性PSD患者在使用艾司西酞普蘭治療前后凝血功能的比較 不同性別患者使用艾司西酞普蘭治療前后比較血小板功能差異同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但女性患者治療后血小板計(jì)數(shù)、α-Angle、MA值降低值，K值增加值均高于男性患者（均P＜0.05），R值和CI值下降無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見附表2。

2.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 研究過程中1例因消化道出血退出研究。此外，有便秘1例、惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.12%（3/96），不良反應(yīng)除消化道出血外其余均較為輕微，隨著持續(xù)用藥逐漸消失。其中某患者為48歲女性，3年前有牙齦出血病史，在服用艾司西酞普蘭15mg/d治療第23天出現(xiàn)黑便，查大便常規(guī)提示潛血陽性，停用艾司西酞普蘭并給予對(duì)癥處理5天后黑便消失，復(fù)查大便常規(guī)，潛血陰性。消化道出血時(shí)查PLT：102×109/L、R值：5.1min、K值：2.1min、α-Angle：63.3deg、MA值62.9mm、CI值-1.9，對(duì)比患者服用艾司西酞普蘭前各項(xiàng)指標(biāo)PLT：168×109/L、R值：6.3min、K值：2.7min、α-Angle：52.3deg、MA值51.2mm、CI值-1.1。

3 討論

有研究顯示艾司西酞普蘭對(duì)抑郁癥患者具有較為確切的治療效果，且安全性較高，為目前一線抗抑郁藥。艾司西酞普蘭是西酞普蘭的立體異構(gòu)體，消除了藥物的抗組胺作用和CYP4502D6的抑制特性，對(duì)肝臟P450酶系的影響比西酞普蘭右旋異構(gòu)體更少，對(duì)可能的藥物相互作用影響更小，且除去了在低劑量時(shí)對(duì)艾司西酞普蘭有干擾作用的R對(duì)映體，增加了艾司西酞普蘭的療效。藥品說明書中提示，艾司西酞普蘭可引起血小板減少，有研究表示引起出血風(fēng)險(xiǎn)增加的主要機(jī)制是影響血小板聚集，與多種類型的出血有關(guān)。一般認(rèn)為造成出血的原因是SSRI阻斷了血小板對(duì)5-HT的攝取，導(dǎo)致血漿和血小板中5-HT濃度的改變，引起血小板功能的異常[4]。血栓彈力圖（TEG）可快速準(zhǔn)確地提供患者血小板活性和抗血小板聚集效果，與金標(biāo)準(zhǔn)“LTA”結(jié)果相關(guān)性較好，應(yīng)用于臨床，從內(nèi)外源凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)、纖維蛋白的形成到血塊的溶解進(jìn)行全程監(jiān)測(cè)，可以檢測(cè)除了血管外的整個(gè)凝血過程，包括了凝血因子、血小板、纖維蛋白原以及纖維蛋白溶解一系列過程，可對(duì)患者止凝血狀態(tài)進(jìn)行全面的評(píng)估。缺血性PSD患者需要同時(shí)使用SSRI與阿司匹林，該研究通過對(duì)血小板計(jì)數(shù)及TEG對(duì)患者在使用艾司西酞普蘭治療后體內(nèi)血小板計(jì)數(shù)及凝血狀態(tài)進(jìn)行分析。結(jié)果表明因?yàn)榛颊咴谑褂冒疚魈仗m之前就一直在服用阿司匹林抗血小板治療，治療前患者處于偏低凝狀態(tài)，但各項(xiàng)指標(biāo)仍在正常的范圍內(nèi)。使用艾司西酞普蘭治療前后，患者血小板功能及凝血功能的相關(guān)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），提示艾司西酞普蘭對(duì)血小板計(jì)數(shù)及血小板聚集抑制作用無明顯影響，這一結(jié)果和Kraglund KL報(bào)道的結(jié)果一致[5]。不同性別組之間比較，女性患者使用艾司西酞普蘭治療后K值增加值與Angel、MA值下降值均高于男性組，R值主要反映凝血因子功，K值和Angel主要反映部分血小板功能、纖維蛋白原功能和水平，評(píng)估纖維蛋白塊形成及互相聯(lián)結(jié)的速度；MA值直接反映纖維蛋白與血小板通過GIIb/IIIa受體結(jié)合，表現(xiàn)了纖維蛋白/血小板血凝塊的最大強(qiáng)度，主要反映血小板功能[6]，研究結(jié)果提示艾司西酞普蘭對(duì)女性的凝血功能影響更多一點(diǎn)，出血風(fēng)險(xiǎn)可能更高，該研究過程中1例48歲既往有牙齦出血病史患者出現(xiàn)了消化道出血的不良反應(yīng)，提示女性患者既往有出血病史比如牙齦出血或其他出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，在使用該藥物治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其出血風(fēng)險(xiǎn)，這與沈仲夏[7]等報(bào)道中女性患者使用艾司西酞普蘭出血風(fēng)險(xiǎn)更高的結(jié)果一致。

研究過程中監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生率為3.12%，發(fā)生率低，對(duì)于正在進(jìn)行抗血小板聚集治療的缺血性腦卒中后抑郁患者可以選擇艾斯西酞普蘭作為抗抑郁治療藥物，但對(duì)于既往有出血危險(xiǎn)因素比如高齡、遺傳性血小板缺乏、血小板功能不全、牙齦出血或消化道潰瘍病史等因素，建議謹(jǐn)慎使用艾司西酞普蘭，并降低艾司西酞普蘭用藥劑量，服藥過程中密切觀察有無出血傾向。