陳科帆,熊域皎,焦家歡,方平安,袁術(shù)生(樂山市人民醫(yī)院感染科,樂山 614000)
慢性乙型肝炎(慢性乙肝)是傳染科常見的難治性傳染病,隨著疾病進(jìn)展,患者可出現(xiàn)肝臟纖維組織增生、肝硬化甚至肝癌[1]。目前主要采用抗病毒藥物治療,同時(shí)患者需長期服藥保證治療效果。慢性乙肝患者在進(jìn)行抗病毒治療的同時(shí)常給予保肝類藥物進(jìn)行輔助治療以改善患者的肝臟功能[2]。復(fù)方甘草酸苷是在慢性乙肝患者中廣泛使用的輔助治療藥物之一,其主要成分包括甘草酸苷、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸。研究表明[3],長期大劑量服用甘草酸苷可使患者產(chǎn)生電解質(zhì)代謝異常及假性醛固酮增多癥,限制其在部分如肝性腦病、肝硬化合并頑固性腹水患者中的使用。將患者分為4組,其中對照組單純采用恩替卡韋治療,另外3組患者采用不同劑量的復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療,治療后通過檢測各項(xiàng)指標(biāo),評估劑量差異對患者預(yù)后的影響,旨在為臨床提供參考。
1.1一般資料 選取慢性乙肝患者219例,納入標(biāo)準(zhǔn):診斷符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)符合以下條件:①年齡為18~65歲;②治療前:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)在2~10倍正常值上限之間,總膽紅素(TBIL)<85 μmol·L-1;③首次抗乙型肝炎病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并(或)感染甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)和丁型肝炎病毒(HDV)等感染;②藥物、乙醇、吸毒和自身免疫性肝病或代謝性肝??;③肝硬化、肝腹水和肝癌;④妊娠期或哺乳期者;⑤伴有其他心、肺、腎、血液等疾病以及電解質(zhì)紊亂者;⑥合并高血壓者;⑦研究療程未滿者。將219例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(50例)、A組(56例)、B組(57例)及C組(56例),4組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。
表1 4組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of the 4 groups
1.2治療方法 4組患者均口服0.5 mg恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司,批號1103669,規(guī)格:0.5 mg),每日1次。在此基礎(chǔ)上,A組、B組及C組分別靜脈滴注復(fù)方甘草酸苷(日本米諾發(fā)源制藥株式會社,批號00197A,規(guī)格:40 mg∶20 mL/支)40、60、80 mL,每日1次。
停藥標(biāo)準(zhǔn):①過敏性休克:如血壓下降、意識不清、呼吸困難、心肺衰竭、潮紅、顏面浮腫等;②過敏樣癥狀:如呼吸困難、潮紅、顏面浮腫等;③假性醛固酮癥:如嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂(血清鉀<3 mmol·L-1,血清鈉>160 mmol·L-1),血壓升高(收縮壓>150 mmHg或舒張壓>100 mmHg),浮腫等。
1.3觀察指標(biāo) ①比較4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平;②比較4組肝功能指標(biāo):ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白及TBIL水平。
1.4檢測方法 分別于治療前及治療3周完成當(dāng)天抽取患者肘靜脈血5 mL送檢,采用生化分析儀(深圳市凱特生物醫(yī)療電子科技有限公司)檢測所有患者血鉀、血鈉水平,采用放射免疫法檢測所有患者血漿醛固酮水平;另抽取患者肘靜脈血5 mL,室溫靜置0.5 h后以1 500 r·min-1離心10 min,取上清液置于-20 ℃冰箱待測,采用生化分析儀檢測患者血清ALT、AST、白蛋白及TBIL水平。
2.1各組臨床療效的比較 與對照組比較,A組、B組及C組總有效率顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 4組臨床療效的比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy of the 4 groups
2.24組病毒學(xué)指標(biāo)的比較 與對照組比較,A組、B組及C組乙型肝炎e抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn)率、乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)陰轉(zhuǎn)率顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。
表3 4組病毒學(xué)指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of virological indicators of the 4 groups
2.34組血鉀、血鈉、血醛固酮水平的比較 治療前,4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后同一時(shí)期,4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。
表4 4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平的比較Tab.4 Comparison of serum potassium,sodium and aldosterone levels of the 4 groups
2.44組肝功能指標(biāo)的比較 治療前,4組肝功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,4組ALT、AST、TBIL水平均較治療前降低,白蛋白水平較治療前升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與對照組比較,A組、B組及C組TBIL水平顯著降低,白蛋白水平顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。
表5 4組肝功能指標(biāo)的比較Tab.5 Comparison of liver function indexes of the 4 groups
2.54組癥狀和體征改善率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 與對照組和A組比較,B組和C組肝腫大、乏力、食欲不振及肝區(qū)不適改善率、不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。
表6 4組癥狀和體征改善率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較Tab.6 Comparison of improvement rates of symptoms and signs,and incidence of adverse reactions of the 4 groups
慢性乙肝是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康的傳染病,調(diào)查顯示,其與肝硬化、肝細(xì)胞癌等危急重癥的發(fā)生相關(guān)[5-7]。我國乙肝發(fā)病率高,調(diào)查顯示,我國已有超過2 000萬患者,而乙肝攜帶者數(shù)量超過1.2億人,關(guān)于慢性乙肝的預(yù)防及治療相關(guān)研究是傳染科醫(yī)生時(shí)刻關(guān)注的熱點(diǎn)問題。目前多項(xiàng)研究顯示[8-9],清除或抑制乙肝病毒,保護(hù)患者肝臟功能,減緩肝臟纖維化進(jìn)程,同時(shí)減輕炎癥反應(yīng)是治療慢性乙肝的首要原則。恩替卡韋是新型的強(qiáng)效核苷類藥物,具有較強(qiáng)的抗病毒能力,可快速抑制HBV-DNA復(fù)制,降低病毒數(shù)量,且毒性和不良反應(yīng)少[10-11]。復(fù)方甘草酸苷是目前常用的肝細(xì)胞保護(hù)藥物,含有甘草酸苷、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸等成分。研究表明[12-13],甘草酸苷在機(jī)體內(nèi)在β-葡萄糖醛酸酶的作用下代謝成為甘草次酸,有保護(hù)肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、抗病毒、抗感染及免疫抑制等多種功能。但有部分研究指出[14-15],長期大量服用甘草酸苷能引發(fā)水電解質(zhì)代謝紊亂等假性醛固酮增多癥相關(guān)癥狀,患者血鈉及血鉀水平可發(fā)生異常。邢現(xiàn)峰等[16]研究顯示,甘草酸苷可通過抑制肝臟內(nèi)多種腎上腺皮質(zhì)激素代謝酶,從而延緩人體內(nèi)皮質(zhì)激素的代謝,減少其滅活,延長皮質(zhì)激素的作用時(shí)間,故可發(fā)揮類固醇樣作用。甘氨酸和鹽酸半胱氨酸成分可調(diào)節(jié)電解質(zhì)水平,減少上述癥狀的出現(xiàn),發(fā)揮協(xié)同治療作用。
由于復(fù)方甘草酸苷存在的假性醛固酮增多癥限制了其在肝性腦病、肝硬化合并頑固性腹水等部分患者中的使用[17],而臨床上關(guān)于復(fù)方甘草酸苷的使用劑量缺乏確切標(biāo)準(zhǔn),為探究該藥物的合理使用劑量,采用前瞻性研究,A、B、C組復(fù)方甘草酸苷劑量分別為40、60、80 mL。本研究結(jié)果顯示,治療前后,4組血鉀、血鈉、血醛固酮水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后同一時(shí)期,4組血鉀、血鈉和血醛固酮水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上述結(jié)果說明,在3周用藥期間,不同劑量的復(fù)方甘草酸苷對機(jī)體電解質(zhì)平衡及醛固酮表達(dá)水平影響較小,考慮與本研究中樣本量過小、藥物劑量設(shè)置跨度過小有關(guān)。肝功能可直接反映機(jī)體肝臟細(xì)胞的狀態(tài),ALT、AST、白蛋白及TBIL是常用肝功能檢測指標(biāo),ALT與AST在急性肝臟細(xì)胞受損時(shí)表達(dá)水平顯著升高[18-19];白蛋白由肝臟產(chǎn)生,其水平下降提示肝臟功能異常;TBIL升高提示肝細(xì)胞對游離膽紅素的攝取或結(jié)合功能存在異常[20]。本研究結(jié)果顯示,治療后,4組ALT、AST和TBIL水平均較治療前降低,白蛋白水平較治療前升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明在3周治療期間,使用不同劑量的復(fù)方甘草酸苷輔助恩替卡韋治療慢性乙肝患者可改善患者的肝功能,不同劑量的復(fù)方甘草酸苷對肝功能指標(biāo)的影響無差異。本研究結(jié)果顯示,慢性乙肝患者接受大劑量復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療,其癥狀和體征改善率相對較高,不良反應(yīng)發(fā)生率也較高,達(dá)到23.21%,而接受小劑量復(fù)方甘草酸苷治療的患者,其不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.57%,提示60 mL復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝不僅可改善患者的癥狀及體征,且可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。
綜上所述,以3周為截點(diǎn),不同劑量復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙肝患者血鈉、血鉀、血醛固酮水平及肝功能指標(biāo)的影響作用無差異,但60 mL復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝不僅可改善患者的癥狀及體征,還可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。