(青島大學附屬青島市婦女兒童醫(yī)院婦科中心,山東 青島 266034)

子宮內(nèi)膜癌為女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，平均發(fā)病年齡為60歲，但約有10%的病人為40歲以下的育齡女性[1]，其中約70%的病人尚未生育，渴望保留生育功能。子宮內(nèi)膜癌的標準治療方案是以全子宮及雙附件切除為基礎的分期手術，手術治愈率高，Ⅰ期病人的5年生存率可達96%[2-3]。但對有生育要求的年輕病人，子宮及附件切除手術即意味著生育力的喪失，其生活質(zhì)量和社會-心理狀態(tài)會受到嚴重影響。宮腔鏡電切術聯(lián)合藥物治療是目前局灶早期子宮內(nèi)膜癌保留生育治療的研究熱點[1]。本文回顧性分析我院婦科中心行宮腔鏡電切術聯(lián)合藥物治療的局灶早期子宮內(nèi)膜癌病人的臨床資料，探討其治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年1月—2018年1月，我院婦科中心收治、自愿接受宮腔鏡電切術聯(lián)合藥物治療的局灶早期子宮內(nèi)膜癌病人26例，年齡為28～39歲，平均為(33.27±3.35)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(18.7～31.2)kg/m2，平均(23.8±3.7) kg/m2。其中23例無生育史，10例合并多囊卵巢綜合征(PCOS)，5例合并肥胖癥(BMI≥28 kg/m2)，5例合并不孕癥。納入標準：①年齡≤40歲，有強烈的生育愿望；②宮腔鏡評估病變局灶(直徑≤2 cm)而非彌漫，且病理檢查為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌；③影像學檢查證實腫瘤局限在子宮內(nèi)膜，未侵及肌層及宮頸，且無子宮外轉(zhuǎn)移；④血清CA125正常；⑤免疫組織化學染色檢測孕激素受體陽性；⑥無孕激素治療禁忌證；⑦簽署知情同意書，并有較好的隨訪條件。

1.2 治療方法

所有病人均由同一術者行宮腔鏡下病灶切除手術，術后1周聯(lián)合孕激素為基礎的藥物治療。

1.2.1宮腔鏡下病灶切除術 靜脈全身麻醉后使用6～11號擴棒擴張宮頸，置入奧林巴斯10 mm雙極宮腔鏡及5 mm電切環(huán)，膨?qū)m壓力<9.31 kPa，膨?qū)m流量為200～250 mL/min。手術分3步完成[4]：①切除外凸的病灶；②切除病灶鄰近4～5 mm子宮內(nèi)膜；③切除病灶以下3～4 mm淺肌層。隨機活檢背景內(nèi)膜，檢查無活動性出血后撤出宮腔鏡。宮腔鏡病灶切除術前所見如圖1，治療后第1次宮腔鏡評估所見如圖2。

圖1 術前宮腔鏡所見

圖2 治療后第1次宮腔鏡評估所見

1.2.2藥物治療 本文10例病人口服醋酸甲地孕酮(MA，160 mg/d)聯(lián)合醋酸亮丙瑞林緩釋微球(博恩諾康，3.75 mg皮下注射，每4周1次，共3次)治療，為MA組。16例宮腔放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂)聯(lián)合博恩諾康(3.75 mg皮下注射，每4周1次，共3次)治療，為曼月樂組。

1.3 隨訪及療效評估

隨訪截止日期為2019年6月30日，每治療3個月為1個療程，每療程結束后行經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查，評估子宮內(nèi)膜厚度及肌肉層侵犯情況；行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術及子宮內(nèi)膜病理檢查。

療效評估標準如下。①完全緩解(CR)：無子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜樣腺癌病灶；腺體完全萎縮退化，間質(zhì)疏松水腫，甚至蛻膜樣變。②部分緩解(PR)：子宮內(nèi)膜腺體擁擠程度降低，但是乳頭、篩狀等結構仍可存在；腺上皮的異型性減低。③疾病穩(wěn)定(SD)：與治療前病理檢查比較，癌組織無改變；或仍有明確殘余癌灶，癌灶內(nèi)子宮內(nèi)膜無退化和萎縮。④疾病進展(PD)：治療期間病理升級為更高級別內(nèi)膜樣癌、非內(nèi)膜樣癌或出現(xiàn)進展、轉(zhuǎn)移征象。⑤復發(fā)：CR后，標本中再次出現(xiàn)治療前病灶(子宮內(nèi)膜非典型增生或子宮內(nèi)膜樣癌)。有生育要求者連續(xù)2次病理評估均為CR者轉(zhuǎn)入我院生殖中心助孕，連續(xù)2次病理評估仍無反應者建議手術切除子宮。復發(fā)的病人可選擇再次保守治療或手術切除子宮。無生育要求的病人建議手術切除子宮；對于堅決要求保留子宮的病人，在充分告知復發(fā)風險的前提下選擇長期有效的預防措施并嚴密隨訪(初始治療的前2年每3個月隨訪1次，以后每6個月隨訪1次)。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 兩組療效比較

本文26例病人中24例獲得CR，獲得CR平均時間為(4.67±1.69)個月；2例治療12個月時仍為PR，選擇手術切除子宮。MA組10例中CR者9例(90.0%)，PR者1例；曼月樂組CR者15例(93.8%)，PR者1例，兩組比較，差異無顯著性(P>0.05)。MA組獲得CR時間為(5.11±1.27)月，與曼月樂組(4.40±1.88)月比較，差異無顯著性(P>0.05)。

2.2 復發(fā)情況

本文24例獲得CR的病人中有2例復發(fā)，其中1例病人的BMI為28.5 kg/m2，屬于MA組，獲得CR后9個月復發(fā)，在知曉風險的前提下要求繼續(xù)行保守治療，予口服MA(160 mg/d)治療6個月后再次獲得CR，目前無瘤存活；1例病人的BMI為30.4 kg/m2，屬于曼月樂組，獲得CR后7個月復發(fā)，選擇手術切除子宮，目前無瘤存活。MA組的復發(fā)率(11.1%)與曼月樂組(6.7%)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 妊娠結局

本文24例獲得CR的病人中有8例通過體外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功妊娠，隨訪結束時，2例病人處于中孕狀態(tài)；6例獲得活產(chǎn)兒的病人中有3例選擇手術切除子宮，3例選擇曼月樂維持治療，均無瘤存活。MA組的妊娠率(33.3%)與曼月樂組(33.3%)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=1.000)。

2.4 不良反應

本文26例病人治療過程中均未發(fā)生血栓栓塞性疾病等嚴重不良反應。MA組病人中有6例發(fā)生體質(zhì)量增加等不良反應，曼月樂組中有3例發(fā)生點滴陰道流血等不良反應。曼月樂組的不良反應發(fā)生率(18.7%)明顯低于MA組(60.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.046)。見表1。

表1 兩組不良反應比較(例)

3 討 論

3.1 宮腔鏡聯(lián)合藥物治療的有效性

宮腔鏡直視下可全面評估病灶位置與范圍、兩側宮角及宮頸受累情況，高度選擇性地切除可疑病灶，減輕腫瘤負荷，從而提高后續(xù)孕激素治療的效果。另外，與傳統(tǒng)的分段診刮相比，宮腔鏡直視下的定點活檢可降低疾病的漏診率，減少正常子宮內(nèi)膜損傷，從而提高CR后的妊娠率。2019年《早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療專家共識》[1]推薦宮腔鏡直視下活檢獲取子宮內(nèi)膜標本。宮腔鏡作為一種診療手段并不會增加子宮內(nèi)膜癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險[5-6]，但術中應盡量降低膨?qū)m壓力、縮短操作時間。

孕激素是子宮內(nèi)膜癌保守治療的基礎和首選藥物，通過抑制雌激素作用使子宮內(nèi)膜發(fā)生萎縮，還有使子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化、抑制內(nèi)膜細胞有絲分裂、上調(diào)人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源(PTEN)蛋白以及下調(diào)蛋白激酶B(AKT)磷酸化等作用[7-10]?？诜髣┝吭屑に刂委熥訉m內(nèi)膜癌的CR率為70%～80%，達到CR的中位時間為6～9個月[11]。曼月樂是一種新型的功能節(jié)育器，每天恒定釋放20 μg的左炔諾孕酮至宮腔，具有孕激素直接作用于子宮內(nèi)膜而全身不良反應小的優(yōu)點，而且使用方便，沒有漏服、誤服現(xiàn)象，病人依從性高。本研究結果顯示，宮腔鏡聯(lián)合藥物治療子宮內(nèi)膜癌的CR率為92.3%，復發(fā)率為8.3%，治療后有較高的CR率及較低的復發(fā)率，與相關研究結果一致[12-13]。本研究結果還顯示，曼月樂與大劑量孕激素治療效果相似，但不良反應發(fā)生率低。

3.2 宮腔鏡聯(lián)合藥物治療的適應證

本文研究病人納入標準強調(diào)病變局灶(直徑≤2 cm)而非彌漫，如果病變彌漫，宮腔鏡下內(nèi)膜組織切除過多可能導致宮腔形態(tài)改變或?qū)m腔粘連等嚴重并發(fā)癥發(fā)生，從而影響妊娠，也就違背了保留生育功能治療的初衷。腫瘤直徑>2 cm為影響子宮內(nèi)膜癌預后的高危因素[2]，故本研究納入病人需滿足病變局灶且直徑≤2 cm。

分析國內(nèi)外指南，保留生育功能治療首先需評估子宮內(nèi)膜癌的分級與分期[1,14-19]。本研究納入標準為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌且局限于子宮內(nèi)膜的FIGO Ⅰ期病人。子宮內(nèi)膜癌淋巴結轉(zhuǎn)移的概率與腫瘤分級和肌層浸潤深度相關，Ⅰ期高分化時盆腔或腹主動脈旁淋巴結轉(zhuǎn)移的風險為1%～5%，合并卵巢惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移到卵巢的風險為1%[1]。

3.3 宮腔鏡聯(lián)合藥物治療的妊娠結局

由于年輕子宮內(nèi)膜癌病人多合并肥胖、PCOS、不孕癥等影響自然妊娠的因素，且孕激素內(nèi)膜薄化作用及多次內(nèi)膜活檢可能損傷子宮內(nèi)膜、促排卵治療有誘導復發(fā)的風險，本研究獲得CR的病人建議使用輔助生殖技術助孕。本研究病人的妊娠率為33.3%，較國內(nèi)外宮腔鏡聯(lián)合藥物治療研究報道的妊娠率低[4,20-26]。分析可能原因：經(jīng)濟因素使一些病人對一次或多次IVF-ET望而卻步；子宮內(nèi)膜容受性低下導致無法移植或移植后生化妊娠。

綜上所述，宮腔鏡電切術聯(lián)合孕激素為基礎的藥物治療局灶早期子宮內(nèi)膜癌是有效的，獲得CR后通過輔助生殖技術可以完成生育，但促排卵過程中高雌/孕激素狀態(tài)對子宮內(nèi)膜癌的影響尚無定論，期待多中心大樣本的高質(zhì)量臨床研究明確。