孫悅寧 富路

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

心力衰竭(heart failure，HF)是各種心臟疾病的嚴重表現(xiàn)或晚期階段，死亡率和再住院率一直居高不下。中國的一項流行病學調(diào)查顯示，35～74歲成人HF患病率為0.9%[1]。因此，關(guān)于如何改善HF的預(yù)后一直是心血管內(nèi)科亟需解決的問題。近年來，隨標準化抗HF藥物、器械治療的不斷發(fā)展和完善，HF的病死率明顯降低。且患者常伴隨左心室容積和質(zhì)量不同程度的降低，部分心室甚至恢復(fù)至正常形態(tài)大小，這種變化被稱為左心室逆重構(gòu)(left ventricular reverse remodeling，LVRR)。及早地預(yù)測和誘導(dǎo)LVRR是逆轉(zhuǎn)HF的關(guān)鍵步驟，現(xiàn)以此關(guān)鍵點為中心展開綜述。

1 LVRR的定義及意義

左心室重塑是指因心肌損傷和/或負荷(包括壓力負荷和容量負荷)增加，細胞基因組表達改變導(dǎo)致分子、細胞和間質(zhì)發(fā)生變化，臨床上主要表現(xiàn)為左心室形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能的改變。左心室重塑最初被認為是心臟發(fā)生不可逆的擴大和功能障礙。但過去20多年的臨床研究表明應(yīng)用某些藥物，如血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)和β受體阻滯劑等，以及經(jīng)心臟再同步化治療(cadiac resyn-chronization therapy，CRT)后，心臟的大小及功能可在一定程度上得到改善，由此引入LVRR的概念。LVRR被廣泛定義為HF患者擴大的左心室自發(fā)地或在治療性干預(yù)下部分或完全恢復(fù)正常的左心室?guī)缀螌W結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)，并伴有癥狀的改善[2]。

目前，評價LVRR最常用的方法是超聲心動圖，主要測量左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和/或左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDd)的變化情況。但針對LVRR的診斷標準，迄今為止尚未統(tǒng)一。較為常用的評價標準是LVEF絕對值較基線提高≥10%且LVEF≥50%，同時LVEDd絕對值較基線縮小≥10%且LVEDd≤55 mm[3]。

已有證據(jù)闡明LVRR在HF預(yù)后中的重要性，治療后出現(xiàn)心室縮小或LVEF增加的患者有更好的生活質(zhì)量。Matsumura等[4]對59例擴張型心肌病患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)19例存活超過12年的患者中有37%出現(xiàn)LVRR，LVEDd明顯減小，LVEF增加，且預(yù)后良好，而在33例死亡或接受心臟移植的患者中未發(fā)現(xiàn)LVRR。在另一項納入69 766例HF患者的薈萃分析中也評估了LVRR，與LVEF未改善的患者相比，LVEF改善的患者死亡率降低49%；經(jīng)回歸分析得出平均LVEF每增加5%，死亡率相對降低14%[5]。

2 LVRR的預(yù)測和評估指標

2.1 非侵入性成像技術(shù)

評估LVRR最成熟的方法是基于評估左心室?guī)缀涡螤詈凸δ茏兓姆乔秩胄猿上窦夹g(shù)。

2.1.1 超聲心動圖

當前臨床和研究應(yīng)用中，經(jīng)胸超聲心動圖仍是評估LVRR的首選成像方式，主要是因為其價格適中、安全性高和應(yīng)用范圍廣。超聲心動圖可直觀地反映心臟的結(jié)構(gòu)和功能，其中LVEF、LVEDd等指標常用來評估LVRR。而二維斑點追蹤超聲心動圖由于心肌斑點的相對位置非常穩(wěn)定，在追蹤收縮功能障礙方面比LVEF更敏感，因此其測量的左心室整體縱向應(yīng)變可更大程度地預(yù)測逆重構(gòu)[6]。但使用二維超聲心動圖估計LVRR可能會受到技術(shù)限制和操作者應(yīng)用誤差的影響[7]。另外，盡管最新的造影增強超聲心動圖和實時三維超聲心動圖提高了測量的準確性和重復(fù)性，但其較低的普及性使它們的應(yīng)用也受到限制。

2.1.2 心臟磁共振

與超聲心動圖相比，心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)成像提供更高的空間和時間分辨率，CMR以心肌延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE)的形式提供是否存在心肌纖維化及其程度等重要信息。大量研究證明，LGE的程度與逆重構(gòu)呈負相關(guān)[8]?；谶@些觀察結(jié)果，CMR被認為是非侵入性測量心室功能和容積參數(shù)的金標準。隨著CMR的不斷發(fā)展，CMR心肌縱向弛豫時間定量成像(T1 mapping)技術(shù)可量化評估心肌纖維化程度和心肌瘢痕，尤其在評估彌漫性心肌纖維化方面比LGE更具優(yōu)勢，其所測得的“對比劑之后T1反轉(zhuǎn)時間”及心肌外容積與心肌纖維化程度成反比關(guān)系[9]。雖然CMR近幾年在臨床實踐和研究中的使用有所增加，但其推廣仍受到成本和專業(yè)知識的限制。

2.2 生物標志物

雖然非侵入性成像技術(shù)可顯示心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化或識別纖維化的存在，但超聲心動圖和目前使用的CMR技術(shù)都依賴于對顯性結(jié)構(gòu)變化的識別，而這些結(jié)構(gòu)變化可能發(fā)生在疾病進展晚期，并可能超出治療干預(yù)的范圍。因此，探究更多反映疾病早期重塑或逆重構(gòu)的替代標志物將具有重要意義。

2.2.1 利尿鈉肽

利尿鈉肽的種類很多，是脊椎動物體內(nèi)用于調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)容量和滲透壓的一大類物質(zhì)。而在心血管疾病的研究中，最值得被關(guān)注是腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)。二者的濃度受心室壁應(yīng)力的影響，而心室壁應(yīng)力又受左心室大小、容積和LVEF的影響，因此連續(xù)測量利尿鈉肽濃度與左心室重塑和逆重構(gòu)之間存在關(guān)聯(lián)。Kaufmann等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在老年HF患者中，NT-proBNP指導(dǎo)治療對改善LVEF的效果要優(yōu)于癥狀指導(dǎo)治療，提示NT-proBNP可能預(yù)測LVRR。同樣，GUIDE-IT試驗結(jié)果顯示在12個月內(nèi)將射血分數(shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的NT-proBNP降至<1 000 pg/mL與LVRR和預(yù)后的改善密切相關(guān)[11]。

2.2.2 可溶性腫瘤發(fā)生抑制蛋白2

可溶性腫瘤發(fā)生抑制蛋白2(soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2)是白介素(interleukin，IL)-1受體超家族成員之一，由心肌細胞和成纖維細胞在應(yīng)激狀態(tài)下釋放，具有減弱IL-33的抗纖維化作用。在慢性HF中，較高的sST2與左心室舒張功能不全和運動能力減退相關(guān)，并可提示逆重構(gòu)是否發(fā)生。在一項納入304例HF患者(基線LVEF<40%)的研究中，Lupón等[12]以sST2為主要指標來預(yù)測LVRR，結(jié)果表明較低的sST2濃度與其他臨床變量均是LVRR的獨立預(yù)測因子。

2.2.3 高敏心肌肌鈣蛋白

高敏心肌肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn)檢測可準確定量持續(xù)性心肌細胞損傷的嚴重程度。Gaggin等[13]在對151例LVEF≤40%的患者進行的研究中證明hs-cTnT<11 ng/L的患者在隨訪期間逆重構(gòu)的頻率最高。也有研究報道hs-cTnI≤10.9 pg/mL的時間長度也可預(yù)測LVRR的發(fā)生和變化程度，時間越長，心血管事件發(fā)生的可能性越低，LVRR的可能性越高[14]。

2.2.4 半乳糖凝集素3

半乳糖凝集素3(galectin-3，Gal-3)是一種可溶性β-半乳糖苷結(jié)合凝集素，參與HF的纖維化和炎癥反應(yīng)，也參與不良心臟重塑的關(guān)鍵過程。Zuern等[15]對因重度二尖瓣反流接受二尖瓣修補術(shù)的HF患者進行術(shù)前Gal-3評估后發(fā)現(xiàn)較低水平的Gal-3可能與較低水平的炎癥和纖維化相關(guān)，可加速LVRR的發(fā)展，因此Gal-3水平可能是3個月后LVRR的顯著預(yù)測因子。另外一項研究則對272例擴張型心肌病患者進行了至少12個月的隨訪，經(jīng)分析表明基線Gal-3水平<59 mg/mL與LVRR的發(fā)生顯著相關(guān)；同樣，較高水平的Gal-3預(yù)示著LVRR的缺失[16]。

2.2.5 RNA測序

RNA測序是一種較新的轉(zhuǎn)錄組分析方法，可揭示衰竭心肌細胞的DNA損傷。在一項招募了17例LVEF<30%的晚期擴張型心肌病患者的研究中，Iwahana等[17]對患者的心肌組織樣本進行RNA測序分析，并比較LVRR者與非LVRR者的基因表達譜，結(jié)果證實NDUFS5和GADD45G基因缺失是預(yù)測患者發(fā)展為LVRR的潛在生物標志物。此外也有研究通過RNA測序分析發(fā)現(xiàn)，心肌細胞的RNA測序顯示的DNA損傷是LVRR的新預(yù)測因子[18]。

2.2.6 其他生物標志物

除經(jīng)典的生物標志物，其他可能與LVRR有關(guān)的標志物還包括mimecan蛋白和細胞外基質(zhì)蛋白，如基質(zhì)金屬蛋白酶、金屬蛋白酶組織抑制物、骨形態(tài)發(fā)生蛋白1、Ⅰ型前膠原羧基末端前肽和microRNAs等[19]。

3 誘導(dǎo)LVRR的治療

3.1 藥物治療誘導(dǎo)LVRR

3.1.1 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑治療HFrEF可能是通過減少兒茶酚胺的慢性刺激對腎臟(增加水鈉潴留)和心臟的有害影響。兒茶酚胺的持續(xù)刺激對心臟的負面影響包括：心率加快、心肌能量需求增加、心肌細胞肥大或心肌細胞損傷導(dǎo)致的不良重構(gòu)、間質(zhì)纖維化、β腎上腺素能受體信號受損以及水鈉潴留增加。β受體阻滯劑已被證明對HF患者左心室的基因表達、幾何構(gòu)型和質(zhì)量具有積極作用，且可持續(xù)改善LVEF[20]。此外，Takemoto等[21]對15例接受標準HF治療的擴張型心肌病患者在應(yīng)用卡維地洛治療前、治療后1個月和6個月進行對比，結(jié)果表明1個月時，左心室舒張末期和收縮末期容積無明顯減少，LVEF無明顯增加；然而6個月時，左心室舒張末期和收縮末期容積均顯著減少，LVEF也有顯著增加。

3.1.2 ACEI、ARB和ARNI

在HF的情況下，血管緊張素Ⅱ具有許多類似于兒茶酚胺的腎臟和血流動力學效應(yīng)，例如鈉重吸收的增加以及對全身和腎臟血管收縮的誘導(dǎo)。血管緊張素Ⅱ也可直接作用于心肌細胞，促進病理重構(gòu)，誘導(dǎo)心肌細胞肥大，引起心肌細胞凋亡和間質(zhì)的改變。因此通過抑制血管緊張素Ⅱ的效應(yīng)來改善心室重塑在理論上是可行的。Konstam等[22]對108例LVEF<35%的無癥狀HF患者進行試驗，發(fā)現(xiàn)使用ACEI可減緩或逆轉(zhuǎn)患者的左心室擴張，并伴有LVEF的改善。Wong等[23]對5 010例HF患者研究后提出纈沙坦可顯著增加LVEF，降低LVEDd，從而誘導(dǎo)LVRR。

值得關(guān)注的是，ARNI是一種擁有全新作用機制的抗HF治療藥物，通過阻滯血管緊張素Ⅱ受體和抑制腦啡肽酶，發(fā)揮舒張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)以及促尿鈉排泄等作用。一組前瞻性的盲法研究表明HFrEF患者改用ARNI后可明顯誘發(fā)LVRR，且這種逆重構(gòu)效應(yīng)具有劑量依賴性[24]。Wang等[25]通過meta分析發(fā)現(xiàn)，與ACEI/ARB相比，ARNI在短期內(nèi)能緩解HFrEF患者的左心室大小異常和肥厚。如患者盡早地接受ARNI治療，且至少持續(xù)3個月，其LVRR將會出現(xiàn)更大改善。因此，在能耐受ARNI治療的情況下，盡早并長期服用ARNI將對HF患者的預(yù)后十分有利。

3.1.3 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

鹽皮質(zhì)激素過量釋放通過促進鈉潴留、電解質(zhì)失衡和內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致心肌纖維化。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑已被證明可降低HF患者的死亡率和再住院率。一項前瞻性研究評估了LVEF<40%的收縮性HF患者在服用ARB的基礎(chǔ)上添加螺內(nèi)酯后的應(yīng)用效果，結(jié)果表明收縮性HF患者在服用ARB時加入螺內(nèi)酯對增強LVRR和左心室功能的效果顯著[26]。

3.1.4 伊伐布雷定

研究表明，約30%的HF患者存在心臟電傳導(dǎo)異常。心臟電傳導(dǎo)延遲是HF預(yù)后差的重要影響因素，這是由于電傳導(dǎo)延遲所致的心室收縮不同步可使LVEF降低和心室重塑。伊伐布雷定通過特異性地抑制竇房結(jié)的If通道，進而減慢心率。SHIFT研究顯示伊伐布雷定使收縮性HF患者心血管死亡和HF惡化的相對風險降低18%，患者左心室功能和生活質(zhì)量均得到顯著提高[27]。Soylu等[28]也證實伊伐布雷定可誘導(dǎo)LVRR，并進一步表明這種效應(yīng)可能與降低心率和減緩心臟不同步有關(guān)。除此之外，LVEF升高發(fā)生于心室收縮不同步改善之后，提示電重構(gòu)的改變先于結(jié)構(gòu)重構(gòu)。因此臨床上會優(yōu)先干預(yù)電重構(gòu)，而在這方面伊伐布雷定是最佳的選擇之一。

3.2 器械治療誘導(dǎo)LVRR

3.2.1 左心室輔助裝置

左心室輔助裝置(left ventricular assist device，LVAD)的原理是通過輔助泵將左心的血液引流到泵內(nèi)再注入主動脈，部分或完全替代左心的泵血功能，從而減輕左心室的負荷，實現(xiàn)逆重構(gòu)。Yin等[29]發(fā)現(xiàn)離心式與軸流式LVAD均可改善左心室的結(jié)構(gòu)和功能，從而實現(xiàn)LVRR。但有研究提示在使用LVAD的早期階段心臟功能得到明顯改善，而隨時間的延長心功能會出現(xiàn)減退[30]。因此，在達到LVRR效果和長時間使用LVAD導(dǎo)致心功能下降之間必須取得一個平衡。

3.2.2 CRT

利用心房及雙心室起搏來糾正HF發(fā)生和發(fā)展過程中心臟同步收縮異常的過程稱為CRT。研究表明，CRT不僅能有效改善HF患者的心臟同步收縮，增加心排血量，提高患者生活質(zhì)量，還可有效拮抗HF患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活[31]，提高LVEF，實現(xiàn)LVRR。雖CRT可改善HF患者的電重構(gòu)和機械重構(gòu)，但仍有約30%的HF患者對CRT無應(yīng)答[32]。所以掌握CRT的適應(yīng)證和評估影響CRT有效性的因素，對優(yōu)化CRT后達到LVRR尤為重要[33]。另外，最近興起的左心室多位點起搏被發(fā)現(xiàn)可顯著降低CRT無應(yīng)答的發(fā)生率，為此類患者的治療指出新的方向。

3.2.3 心臟收縮力調(diào)節(jié)

心臟收縮力調(diào)節(jié)(cardiac contractility modulation，CCM)是指在心肌的絕對不應(yīng)期內(nèi)施加高強度電刺激來改善心臟的收縮功能。該刺激并不起搏心臟，但可通過增加細胞中鈣內(nèi)流來增強衰竭心肌的收縮能力。盡管臨床數(shù)據(jù)相對有限，但動物和體內(nèi)研究均證實HF患者被植入CCM器后可出現(xiàn)LVRR[34-35]。在對比CCM和CRT治療難治性HF的效果后，研究者觀察到對于QRS波群輕度延長的HF患者，CCM和CRT表現(xiàn)出相似的LVRR效應(yīng)，但對于QRS波群非常寬的患者，CCM的效果不如CRT[36]。這說明QRS波群正?；蜉p度延長的患者在使用CRT存在無應(yīng)答時，CCM可作為補充治療。

4 結(jié)語

LVRR是衡量HF療效的重要指標，也是HF預(yù)后的獨立預(yù)測因子。隨著藥物和器械治療的進展，HF患者的預(yù)后在逐漸改善，LVRR率也在逐漸增加。且最新的成像技術(shù)和生物標志物可幫助及早發(fā)現(xiàn)LVRR，為HF的治療帶來積極的指導(dǎo)作用。但目前對LVRR的評定標準并未達成一致，對LVRR發(fā)生的確切機制也仍未完全明確。因此仍需不斷研究其發(fā)生機制和評定標準，發(fā)現(xiàn)更新的治療技術(shù)和提供更多治療相關(guān)的循證醫(yī)學證據(jù)，以期為診斷、治療和預(yù)防HF開辟新的道路。