王素娥 董 林 胡曉娜

乳腺癌位居女性惡性腫瘤發(fā)病第一位，全球乳腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)[1-2]。人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體(HER-2)是表皮生長(zhǎng)因子受體家族的重要成員，與患者不良臨床預(yù)后密切相關(guān)，HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療多為藥物化療，靶向治療起著重要的作用，目前乳腺癌相關(guān)化療藥物眾多，如何選擇是提高治療效果的關(guān)鍵所在[3]?？ㄅ嗨麨I是臨床常用新型氟尿嘧啶類(lèi)藥物，常用于晚期乳腺、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。拉帕替尼則是第二個(gè)被FDA批準(zhǔn)可作用于HER2靶點(diǎn)的藥物，夏秀林等[4]研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有良好的療效。目前，多為曲妥珠單抗對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌的療效研究報(bào)道，而鮮見(jiàn)拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合使用治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的相關(guān)報(bào)道[5]。為進(jìn)一步探究拉帕替尼與卡培他濱對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的療效與安全性，本研究選取42例HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行對(duì)比研究，現(xiàn)將結(jié)果整理報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般材料

選取2018年2月至2019年2月在我院腫瘤科就診的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者，共42例，均為女性，所有患者及其家屬均知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科腫瘤學(xué)》中乳腺癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理細(xì)胞學(xué)確診[6]；②熒光原位雜交技術(shù)(FISH)基因擴(kuò)增或免疫組織化學(xué)(IHC)3+定義為HER2陽(yáng)性者[7]；③年齡30～70歲，無(wú)心理疾病、精神障礙性疾病或上下肢神經(jīng)損傷等，具有獨(dú)立活動(dòng)的能力；④?chē)?guó)際抗癌聯(lián)盟TNM臨床分期為Ⅱ～Ⅳ期的患者[8]；⑤生存期≥12個(gè)月；⑥無(wú)細(xì)胞毒性或生物制劑治療導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺癌晚期患者排除；②近3個(gè)月內(nèi)患者接受其他治療或參與研究者排除；③臨床資料不完整，病史及過(guò)敏史不清，對(duì)拉帕替尼、卡培他濱具有禁忌癥者排除；④伴有嚴(yán)重傳染性疾病、凝血功能障礙、器質(zhì)性疾病或器官病變者排除；⑤伴有其他惡性腫瘤者排除；⑥出現(xiàn)病情惡化需調(diào)整治療方案者排除；⑦吞咽口服化療藥物嚴(yán)重障礙以及消化系統(tǒng)功能障礙者排除。隨機(jī)數(shù)字法分為卡培他濱組(21例)和聯(lián)合組(21例)?？ㄅ嗨麨I組：年齡31～65歲，平均年齡(48.13±13.24)歲；已婚患者16例，未婚患者5例；單側(cè)乳腺癌患者18例，雙側(cè)乳腺癌患者3例；TNM臨床分期：Ⅱ期3例，Ⅲ期8例，Ⅳ期10例。聯(lián)合組：年齡32～69歲，平均年齡(48.91±13.45)歲；已婚患者18例，未婚患者3例；單側(cè)乳腺癌患者19例，雙側(cè)乳腺癌患者2例；TNM臨床分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期8例，Ⅳ期9例?？ㄅ嗨麨I組和聯(lián)合組HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的年齡、病理類(lèi)型、臨床分期等一般材料對(duì)比具有可比性(P>0.05)。

1.2 治療方法

所有患者入組后均完善各項(xiàng)檢查，然后給予卡培他濱片(希羅達(dá)，生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20073024，規(guī)格：0.5 g×12 s)進(jìn)行治療，口服給藥，飯后服用，1次2500 mg/m2，2次/d，21d為1個(gè)周期；聯(lián)合組則在此基礎(chǔ)上加用甲苯磺酸拉帕替尼片(泰立沙，生產(chǎn)廠家：葛蘭素史克(天津)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130073，規(guī)格：250 mg×70 s)，口服給藥，飯前1 h或飯后2 h后服用，1次1250 mg，2次/d，21 d為1個(gè)周期。兩組患者均連續(xù)治療2個(gè)周期，然后給予患者漱口水等口腔護(hù)理。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

化療期間每周由固定人員根據(jù)WHO相關(guān)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行臨床檢查及評(píng)價(jià)，可分為完全緩解(CR，病灶消失并持續(xù)4周以上)，部分緩解(PR，病灶面積減小≥50%，并持續(xù)4周以上)，病灶穩(wěn)定(SD，病灶面積減小25～50%，并持續(xù)4周以上)，病灶進(jìn)展(PD，病灶面積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶)4個(gè)方面?？傮w反應(yīng)=(CR+PR)例數(shù)；臨床獲益=(CR+PR+持續(xù)超過(guò)6個(gè)月的疾病穩(wěn)定)例數(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、中位無(wú)疾病生存時(shí)間(PFS)：根據(jù)RECIST1.0版進(jìn)行分析，準(zhǔn)確記錄兩組患者治療后的TTP(從治療開(kāi)始到50%患者腫瘤無(wú)法控制，開(kāi)始進(jìn)展的時(shí)間)以及中位PFS(從隨機(jī)化到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間)。

兩組中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移情況：采用核磁共振或電腦斷層掃描評(píng)估CNS轉(zhuǎn)移情況。

兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平：分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，常規(guī)離心處理，取血清；采用iChem-540全自動(dòng)生化分析儀(深圳市庫(kù)貝爾生物科技股份有限公司)，以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)其及癌胚抗原(CEA)、卵巢癌相關(guān)抗原(CA125)、癌相關(guān)糖蛋白抗原(CA15-3)水平，試劑盒由廈門(mén)市波生生物技術(shù)有限公司提供。

兩組不良反應(yīng)：由責(zé)任護(hù)士準(zhǔn)確記錄并觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括心臟不良反應(yīng)、皮膚不良反應(yīng)、肝膽/胰腺不良反應(yīng)、感染、淋巴不良反應(yīng)、神經(jīng)不良反應(yīng)、疼痛、呼吸道不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

經(jīng)卡方檢驗(yàn)，聯(lián)合組總體反應(yīng)率為71.43%，高于卡培他濱組38.10%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組臨床獲益率為85.71%，高于卡培他濱組52.38%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較/例

2.2 中位TTP、中位PFS比較

經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，聯(lián)合組中位TTP、中位PFS均高于卡培他濱組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者中位TTP、中位PFS比較/月

2.3 CNS轉(zhuǎn)移情況

經(jīng)卡方檢驗(yàn)，聯(lián)合組CNS轉(zhuǎn)移率為19.05%，低于卡培他濱組的52.38%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組未發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移率為71.43%，高于卡培他濱組的38.10%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組間的未知率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組CNS轉(zhuǎn)移情況比較(例，%)

2.4 腫瘤標(biāo)志物

經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前兩組CEA、CA125、CA15-3水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，聯(lián)合組CEA、CA125、CA15-3水平均低于卡培他濱組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后較治療前比較，兩組CEA、CA125、CA15-3水平均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.5 不良反應(yīng)

聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率為47.62%，低于卡培他濱組的80.95%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較/例

3 討論

乳腺癌的主要病理機(jī)制為乳腺上皮細(xì)胞發(fā)生癌變并無(wú)限增殖所產(chǎn)生的1種異質(zhì)性腫瘤，由于乳房結(jié)構(gòu)被破壞，可產(chǎn)生乳腺腫塊、乳頭溢乳、疼痛等癥狀，死亡率僅次于肺癌，每年新發(fā)病例超過(guò)100萬(wàn)，而死亡病例約50萬(wàn)，已成為1個(gè)全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題[9]。目前，乳腺癌的診療水平取得了一定的進(jìn)步，手術(shù)、藥物化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療均為常見(jiàn)治療手段，其中，藥物化療主要是針對(duì)術(shù)后存在高危因素、中晚期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及不能耐受手術(shù)的患者。約有10%的患者首診即為轉(zhuǎn)移性乳或晚期腺癌，且部分患者在接受早期標(biāo)準(zhǔn)治療后也存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的主要特點(diǎn)為惡性程度高、病情進(jìn)展快、生存率低、易對(duì)細(xì)胞毒藥物產(chǎn)生耐藥、化療緩解期短等。臨床上治療中晚期乳腺癌的主要目標(biāo)是通過(guò)化療來(lái)延緩病情、延長(zhǎng)生存期，提高患者生活質(zhì)量。靶向藥物化療在HER-2陽(yáng)性乳腺癌的治療中具有不可替代的作用[10-11]。本研究采用拉帕替尼與卡培他濱對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行治療取得了較好的結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的總體反應(yīng)率、臨床獲益率、中位TTP、中位PFS均高于卡培他濱組，說(shuō)明拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合使用對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床療效更佳，有助于延長(zhǎng)生存期，提高TTP和PFS，楊君等[12]研究亦指出，兩者聯(lián)合較單藥卡培他濱治療可顯著延長(zhǎng)了HER-2晚期乳腺癌患者的TTP，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)總生存周期?？ㄅ嗨麨I口服后經(jīng)肝臟、嘧啶核苷酸脫氨酶轉(zhuǎn)化成5-脫氧-5氟胞嘧啶以及5-脫氧-5氟尿嘧啶，最后經(jīng)胸嘧啶磷酸化酶作用下水解為5-氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤作用，現(xiàn)有臨床研究將其應(yīng)用于結(jié)直腸癌、胃癌等惡性腫瘤的治療，且療效顯著[13-14]。乳腺癌細(xì)胞中胸嘧啶磷酸化酶含量較高，可促進(jìn)卡培他濱的轉(zhuǎn)化而完成藥理作用，達(dá)到特異性殺傷腫瘤的目的。拉帕替尼是1種HER-2和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的雙靶點(diǎn)新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制HER-2、EGFR、配體依賴性和非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)，有效地克服EGFR上調(diào)的補(bǔ)償機(jī)制[15]。相關(guān)研究[16]發(fā)現(xiàn)其可對(duì)曲妥單抗耐藥的乳腺癌有較好的治療效果，張潔瓊等[17]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)影響癌變?cè)l(fā)部位微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極化，抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移。本研究進(jìn)一步證實(shí)拉帕替尼對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者療效顯著，與卡培他濱聯(lián)用可有效延長(zhǎng)患者生存周期。

CEA、CA125、CA15-3是乳腺癌患者重要的血清腫瘤標(biāo)志物，黃薇等[18]研究指出，乳腺癌患者CEA、CA125、CA15-3水平與化療療效有顯著相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組CEA、CA125、CA15-3水平均低于卡培他濱組，提示HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的腫瘤病灶體積變小，患者的病情得到有效緩解。何華鈺等[19]研究指出，HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)25%～50%，且乳腺癌腦轉(zhuǎn)移較肺、肝、骨轉(zhuǎn)移晚，大大提高了臨床治療難度，一般預(yù)后較差。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組CNS轉(zhuǎn)移率為19.04%，低于對(duì)照的52.38%，聯(lián)合組未發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移率為71.42%，高于卡培他濱組的38.10%，考慮原因與拉帕替尼能透過(guò)血腦屏障有關(guān)，可有效預(yù)防和治療乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移。馬莉等[20]研究亦指出，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)有效率達(dá)到了66%，可顯著降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率為47.62%，低于卡培他濱組的80.95%，進(jìn)一步說(shuō)明拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合使用安全性較高，具有較好臨床推廣價(jià)值。

綜上，拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合使用對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床療效較高，可顯著延長(zhǎng)生存期，降低腫瘤標(biāo)志物水平以及CNS轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，安全性高，值得臨床進(jìn)一步研究與推廣使用。