糖皮質(zhì)激素治療IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎緩解1例報告

王會敏，韓際奧，2，馬英杰，2，劉璨宇

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬鄭州人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.鄭州消化病研究所，河南 鄭州 450000

自身免疫性胰腺炎（AIP）是一種由免疫介導(dǎo)引起的特殊類型的胰腺炎,其發(fā)病率較低，在我國約占同期慢性胰腺炎的3.6%～9.7%［1］。ICDC 根據(jù)組織病理學(xué)特征［2］將其分為兩種類型：I型,即淋巴漿細胞硬化性胰腺炎（LPSP）, Ⅱ型,即特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎（ICDP）。I 型AIP 屬于IgG4相關(guān)疾?。↖gG4-RD）的范疇，是IgG4-RD 的胰腺表現(xiàn)，因此此型又稱為IgG4 相關(guān)性胰腺炎。由于本病累及胰腺，進而引起胰腺內(nèi)外分泌功能障礙，故該病可以糖尿病或糖耐量受損為首發(fā)表現(xiàn)入院，也可引起消瘦、食欲減退、消化不良等消化系統(tǒng)癥狀?，F(xiàn)就新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬鄭州人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的一例IgG4相關(guān)性胰腺炎經(jīng)激素治療后緩解的病例做簡要報告。

1 病例介紹

患者男性，66歲，主因“食欲不振、乏力、困倦伴消瘦1 月”于2016 年2 月收入院。1 月前患者無明顯原因出現(xiàn)食欲不振，進食量較前下降約1/2，伴乏力、困倦，體重下降約5 kg，無腹痛、腹脹、腹瀉，無惡心、嘔吐、黑便，無反酸、燒心，無發(fā)熱、心悸、胸悶，發(fā)病以來，患者神志清、精神尚可，飲食差，睡眠一般，大小便未見異常，體重下降如前述。既往患“糖尿病”5 年，平素服用二甲雙胍（0.5 g，每天一次），自訴控制尚可，患“高血壓病”8 年，最高血壓160/105 mmHg（1mm Hg=0.133kPa），平素服用非洛地平緩釋片（10 mg，每天一次），自訴控制尚可，22 年前患“急性乙型黃疸型肝炎”，治愈，否認“結(jié)核”等傳染病史。查體：體溫36.5℃，血壓105／65 mmHg，脈搏76次／分，呼吸18次／分，皮膚、鞏膜中度黃染，未見蜘蛛痣及肝掌，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率76次／min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹部無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，Murphy征（-），移動性濁音（-），雙下肢無水腫。入院后輔助檢查：隨機血糖：21 mmol/L,糖化:10.9%；血清脂肪酶307 U/L、胰淀粉酶187 U/L；血沉（ESR）:51 mm/h；C 反應(yīng)蛋白（CRP）:11.4 mg/L；血 清 腫 瘤 標 志 物CA199、CEA、CA125、AFP、CA153、NES、CYP211、PSA 均正常；降鈣素原正常；血常規(guī)、肝功、腎功、血脂、血電解質(zhì)、甲功三項均正常。上腹部MRI 平掃+增強示（見圖1）：（1）胰頭部結(jié)節(jié)影，胰體尾部腫大，伴脾動靜脈受累，多考慮自身免疫性胰腺炎可能，建議結(jié)合臨床及實驗室檢查，必要時短期復(fù)查以排除腫瘤性病變可能。（2）少量腹水。（3）肝頂部小囊腫。（4）左腎竇區(qū)異常信號，考慮復(fù)雜囊腫可能（腎盂旁囊腫伴出血？），建議必要時復(fù)查。（5）腹膜后多淋巴結(jié)可見或輕度增大。

為明確診斷進一步行抗核抗體譜、免疫球蛋白、補體、自身免疫性肝炎檢測，結(jié)果回示：除抗核抗體（ANA）1:100 外，抗中性粒細胞抗體（ANCA）、抗環(huán)瓜胺酸肽抗體測定（CCP）、抗心磷脂抗體測定（ACA）、RA33抗體測定、抗核提取物抗體測定（抗ENA 抗體）、抗雙鏈DNA測定（抗dsDNA）均為陰性；免疫球蛋白三項：IgM 0.46（0.6-5 g/L），IgG、IgA 正常；免疫球蛋白亞類測定：IgG4＞8.73 g/L（正常值＜2.01 g/L），補體正常。IgG4 較正常值升高4 倍，結(jié)合MRI 檢查，考慮自身免疫性胰腺炎的可能性大，故經(jīng)患者及家屬同意后行CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢，并進一步送檢細胞學(xué)及病理檢查。胰頭部穿刺病理結(jié)果回示（見圖2）：正常腺泡結(jié)構(gòu)消失，殘存導(dǎo)管上皮未見異型，間質(zhì)彌漫炎細胞浸潤伴纖維化，浸潤炎細胞以漿細胞為主，不除外IG4 相關(guān)的自身免疫性疾病，請臨床結(jié)合血清學(xué)等檢查資料綜合判斷。補做免疫組化（2017 年4 月，見圖2）：CK 上皮+，CgA 胰島+、Syn 胰島+、CD56 胰島+、Ki67 少量炎細胞+、CD38 漿細胞+、CD138 漿細胞+，IgG4（+）、IgG（+）、IgG4/IgG＞40%，IgG4＞10個/HPF。

圖1 胰腺MRI平掃+增強

圖2 穿刺胰腺組織病理及免疫組化

2 討論

IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎是一類免疫介導(dǎo)的罕見的胰腺慢性炎癥，患病率為4.6/10 萬人［3-4］。由于該病較為罕見、缺乏特異性的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)不典型、臨床醫(yī)生對該病的認識不足及IgG4檢查尚未普及等原因，在臨床工作中容易出現(xiàn)漏診，甚至常被誤診為胰腺癌，造成患者進行不必要的手術(shù)及抗腫瘤治療。因此，早期診斷對于指導(dǎo)臨床治療和改善預(yù)后至關(guān)重要。本例患者為中老年男性，臨床表現(xiàn)為食欲不振、乏力、短期內(nèi)體重明顯減輕，查體示皮膚鞏膜中度黃染，結(jié)合MRI、血清IgG4升高及病理學(xué)結(jié)果回示均符合ICDC 對I 型AIP 的診斷標準［2］，可明確診斷?；颊呙鞔_診斷后,依據(jù)日本AIP 的治療共識［5］給予口服糖皮質(zhì)激素治療，后分別于2016 年4 月、2016 年6月、2017 年10 月、2018 年8 月、2019 年10 月復(fù)查，病情穩(wěn)定，未出現(xiàn)加重或復(fù)發(fā)跡象（分別見下圖3、圖4、圖5、圖6、圖7）。并于2020 年5 月13 日再次復(fù)查發(fā)現(xiàn)胰腺結(jié)構(gòu)正常（見圖8），無胰腺外受累情況，IgG4 正常，已符合日本共識指南中AIP完全緩解的標準［5］。

圖3

圖4

圖5

圖6

圖7

圖8

早在1995 年，吉田等人［6］首次提出了“自身免疫性胰腺炎”（AIP）一詞。根據(jù)病理類型分為Ⅰ型與II 型，兩者在病理學(xué)、臨床表現(xiàn)、血清IgG4、流行病學(xué)等方面存在著很大的差異，與II 型相比，臨床上Ⅰ型更為常見，目前對Ⅰ型AIP 的研究也更深入，本例報道的也是Ⅰ型AIP 患者。Ⅰ型AIP 常發(fā)生于中老年男性，平均年齡為66歲，男女比例為3.2∶1［7］，本例患者符合流行病學(xué)特征。有研究發(fā)現(xiàn)IgG4 相關(guān)性疾病（包括IgG4 相關(guān)性胰腺炎）與職業(yè)暴露因素有關(guān)，一項關(guān)于牛津大學(xué)的44 名確診的IgG4-RD患者的隊列研究中，發(fā)現(xiàn)61%的患者是藍領(lǐng)工人，他們回憶有長期接觸潛在有害化合物的情況，此結(jié)果表明，長期暴露于溶劑、工業(yè)粉塵和金屬粉塵等群體對IgG4-RD 有潛在的致病作用［8］。本病最見的臨床癥狀是梗阻性黃疸，部分患者也常出現(xiàn)體重減輕、腹痛及腹部不適［9］。一項IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎的回顧性分析發(fā)現(xiàn)黃疸發(fā)生率為64.9%，腹痛發(fā)生率為63.4%，體重減輕發(fā)生率為39.1%［10］。目前采用的是ICDC［2］的診斷標準，主要包括影像學(xué)、血清學(xué)（IgG4升高）、胰腺病理、胰腺外器官受累及對糖皮質(zhì)激素治療敏感性5 個指標。其中IgG4 是診斷本病的唯一血清學(xué)指標，也是診斷該病的重要指標。Ngwa 等認為在IgG4相關(guān)胰腺炎患者中IgG4升高超過正常值上限的2倍更為常見［11］。 組織病理學(xué)是診斷該病的金標準，也是與其他疾病鑒別，如胰腺癌、Ⅱ型自身免疫性胰腺炎、膽管癌的主要手段。ICDC［2］指出IgG相關(guān)自身免疫性胰腺炎的主要病理表現(xiàn)包括席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、IgG4陽性漿細胞浸潤等，本例患者病理學(xué)檢查結(jié)果符合ICDC的診斷標準［2］。免疫組織化學(xué)染色的主要特征為大量IgG4 陽性漿細胞浸潤，IgG4 陽性與IgG 陽性細胞比值＞40%［12］，本例符合，見圖2。

對于該病明確診斷排除禁忌癥后，首選糖皮質(zhì)激素治療，大部分患者可實現(xiàn)臨床緩解。但是目前仍缺乏國際公認的激素治療劑量與療程。 日本專家共識［13］推薦在2～3個月內(nèi)逐漸減至維持劑量，影像學(xué)及血清學(xué)改善后維持治療3 年。國內(nèi)經(jīng)驗是誘導(dǎo)緩解后逐漸減至最小劑量維持2～3 年。而歐洲及北美地區(qū)則傾向于在緩解后完全終止激素治療［14］。本例患者一開始給予口服潑尼松初始劑量為40 mg/日，療程4周，后以每1～2周減量5 mg 的速度逐漸減量，療程2個月，至每日5 mg轉(zhuǎn)為維持治療，總療程已達3 年。激素治療對緩解臨床癥狀、改善胰腺組織結(jié)構(gòu)、減輕胰腺外器官的受累等具有較好的療效。有日本的一項多中心研究顯示，I型AIP的患者經(jīng)激素治療后緩解率可達98%～100%［15］以及另一項關(guān)于對684 例的國際多中心研究發(fā)現(xiàn)其緩解率為99.6%［16］。

IgG4相關(guān)的自身免疫性胰腺炎診斷較困難，對于疑似病例盡可能說服患者做病理學(xué)檢查，以免誤診為胰腺癌，因為兩者在治療和預(yù)后上完全不同，病理學(xué)確診可以減少不必要的手術(shù)治療，改善預(yù)后。本病大部分患者預(yù)后良好，然而長期預(yù)后尚不明確。目前其發(fā)病機制、長期預(yù)后等尚缺乏大規(guī)模的臨床資料；對于病理學(xué)檢查不典型、影像學(xué)檢查難以與胰腺癌區(qū)分時，能否應(yīng)用激素試驗性治療；復(fù)發(fā)患者常見的危險因素仍不明確；關(guān)于AIP 伴有糖尿病的患者如何判斷兩者是繼發(fā)的還是共病關(guān)系；關(guān)于這些尚待解決的問題仍需要進一步研究。