張雁林，李曉，陳明，趙怡然

血管性水腫是由皮膚或黏膜局部血管通透性增加，隨后液體滲出到皮膚或黏膜間質(zhì)而形成。現(xiàn)有研究顯示，血管性水腫是由血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性的可逆性異常改變引起，血管每次發(fā)生陣發(fā)性的異常通透性改變后，其完整性可完全恢復(fù)；而血管本身并不存在持續(xù)性的炎癥反應(yīng)、退行性變、缺血性損傷等病理改變[1-2]。

緩激肽和組胺(主要來源于肥大細(xì)胞)均可引起血管性水腫發(fā)作。目前，國際上主要根據(jù)血管性水腫的起始啟動介質(zhì)的不同，將血管性水腫分為三類：(1)緩激肽介導(dǎo)的血管性水腫(bradykinin-mediatedangioedema, BK-AE)，(2)肥大細(xì)胞來源組胺介導(dǎo)的血管性水腫，(3)不明介質(zhì)介導(dǎo)的血管性水腫[3]。

BK-AE包括遺傳性血管性水腫(hereditary angioedema, HAE)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶介導(dǎo)的血管性水腫(angiotensin-convertion enzyme-mediatedangioedema, ACE-AE)。HAE包括C1-INH基因缺陷遺傳型，如HAE-Ⅰ型、HAE-Ⅱ型，以及伴有因子Ⅻ突變的HAE (HAE-FⅫ，以前曾被稱為HAE Ⅲ型)。ACE-AE的主要發(fā)病機(jī)制不同于HAE，而且與C1-INH基因缺陷無關(guān)，但最終共同通路也與血清中高水平的緩激肽有關(guān)[4]。在肥大細(xì)胞/組胺介導(dǎo)的血管性水腫病例中，需要區(qū)分IgE介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)的過敏。如果屬于非IgE介導(dǎo)且反復(fù)發(fā)作，則認(rèn)為是慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)的一種亞型即CSU-AE。德國一項(xiàng)包括1 539例CSU患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在2.9%的CSU病例中可出現(xiàn)不伴發(fā)皮膚風(fēng)團(tuán)的復(fù)發(fā)性血管性水腫[5]。

準(zhǔn)確識別血管性水腫的類型頗具挑戰(zhàn)性，尤其是不伴IgE升高時，但是這對于如何選擇正確有效的治療卻非常關(guān)鍵。特別是在急診科遇到急性血管性水腫病例時，這個問題尤其突出。有效的生物標(biāo)記物可用于血管性水腫的分類診斷、監(jiān)測病情活動、評估治療效果。

對于HAE而言，生物標(biāo)志物C1-INH濃度、C1-INH活性的臨床價值有限，因?yàn)檫@些標(biāo)志物表現(xiàn)為持久的缺乏或活性下降，即使沒有臨床癥狀時也是如此。因此，不能依據(jù)它們的濃度或活性，判斷血管性水腫正在發(fā)生或反復(fù)發(fā)生。

緩激肽的水平在HAE和ACE-AE中升高，在CSU-AE中不升高。但緩激肽在臨床應(yīng)用中有很多問題，比如在檢測前緩激肽容易受到其他因素干擾、半衰期極短而錯過檢測時間窗、臨床檢測技術(shù)難度大等。此外，由于缺乏特異性以及患者之間的個體差異，那些與凝血和纖溶相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的臨床意義更是非常有限。

為了比較不同血管性水腫亞型的臨床診斷標(biāo)志物，Bindke等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究。該研究共納入40例血管性水腫患者：15例HAE，13例ACE-AE， 12例不伴有風(fēng)團(tuán)的CSU-AE；另選取10名健康受試者作為對照(圖1)。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清中可以提示纖維蛋白-凝集素激活、內(nèi)皮細(xì)胞激活、血管完整性受損或炎癥反應(yīng)激活的生物標(biāo)志物。研究結(jié)果顯示：與對照組相比，血管性水腫組患者中成纖維細(xì)胞活化蛋白-α (fibroblast activation protein-α, FAP-α)和組織型纖溶酶原激活物(tissue- type plasminogen activator, t-PA)均顯著升高；而HAE組FAP-α、t-PA、尿激酶纖溶酶原激活物表面受體(urokinase plasminogen acti-vator surface receptor, UPAR)、具有免疫球蛋白和表皮生長因子同源域-2的酪氨酸激酶(tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domains 2, Tie-2)、血清內(nèi)皮選擇素(serum endothelial- Selectin, sE-Se)和血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(vascular endothelial-cadherin, VE-cadherin)均顯著升高。與CSU-AE組和ACE-AE組相比，HAE組sE-Se、Tie-2和VE-cadherin均顯著升高；HAE組僅與CSU-AE組的血管生成素(angiopoietin-2, Ang-2)有顯著性差異。該研究通過比較HAE、ACE- AE和CSU- AE的生物標(biāo)志物，得出結(jié)論FAP-α和t-PA可作為各種血管性水腫的通用標(biāo)記物； sE-Se和Ang-2可作為BK-AE的潛在生物標(biāo)志物； Tie- 2可作為警示HAE發(fā)病的新型潛在生物標(biāo)志物。

圖 1 緩激肽和組胺介導(dǎo)血管性水腫的生物標(biāo)志物比較[6]

目前尚無可供臨床使用的可靠生物標(biāo)志物以區(qū)分HAE、ACE-AE和CSU-AE。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)分析，能鑒別不同類型血管性水腫的生物標(biāo)志物應(yīng)該來自血液成分、血管內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥反應(yīng)系統(tǒng)[7-8]。這些生物標(biāo)志物應(yīng)該與血管性水腫的發(fā)病機(jī)制，特別是緩激肽生成或組胺釋放級聯(lián)反應(yīng)密切聯(lián)系。今后基于高通量組學(xué)技術(shù)的重大進(jìn)展，可能有助于發(fā)現(xiàn)和確證新的候選生物標(biāo)志物。