甘言剛 趙明明 滕 潔 夏文亞 張 穎 馮錦紅 孫 東

慢性腎臟病(CKD)患者的心血管事件發(fā)生率隨著腎功能的惡化逐漸增加[1]。心力衰竭和心臟性猝死占很大比例，特別是在終末期腎病(ESRD)患者中[2]。它們都與CKD相關(guān)心臟重塑的發(fā)生有關(guān)，其稱為尿毒癥性心肌病(uremia cardiomyopathy，UC)[3]。UC以進(jìn)行性左心室肥厚、纖維化和心肌水腫為特征[4]，主要伴有左室舒張功能障礙(left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)[5]。LVDD是心血管事件發(fā)生的重要決定因素[6]。早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)LVDD有利于降低心血管事件發(fā)生率，改善透析患者預(yù)后[7]。研究發(fā)現(xiàn)B型腦鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)對維持性血液透析(MHD)患者LVDD具有一定診斷價(jià)值[8]。然而，隨著腎功能的惡化，容量狀態(tài)改變及透析清除，可影響患者BNP水平，影響其對LVDD的診斷效能[9]。此外，既往大多數(shù)研究對LVDD診斷多是根據(jù)E/A比值。CKD患者常存在容量負(fù)荷過重，E/A容易受容量負(fù)荷的影響導(dǎo)致其對舒張功能判斷的準(zhǔn)確性下降[10]。因此，本研究擬采用新的LVDD診斷標(biāo)準(zhǔn)，探討相關(guān)危險(xiǎn)因素及構(gòu)建診斷模型以期為臨床早期診治提供參考。

對象與方法

一般資料選取2019～2020年徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液透析中心MHD患者75例作為本次研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在18～80歲；(2)規(guī)律血液透析>3月；(3)每周規(guī)律透析3次,每次4h；(4)患者同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)6個(gè)月內(nèi)新發(fā)心肌梗死；(2)嚴(yán)重的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)Ⅲ～Ⅳ級；(3)嚴(yán)重的心臟瓣膜??；(4)罹患惡性腫瘤；(5)合并嚴(yán)重的感染；(6)近1月內(nèi)有外科手術(shù)病史。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

觀察指標(biāo)研究開始時(shí)記錄患者相關(guān)的人口學(xué)特征，包括性別、年齡、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腎臟基礎(chǔ)疾病及合并癥。透析前測量患者血壓。透前采集患者空腹靜脈血。檢測項(xiàng)目包括：血紅蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、總膽固醇、血清肌酐、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)、超敏肌鈣蛋白T(high-sensitive cardiac troponin T，hs-cTnT)、氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic，NT-proBNP)。尿素清除指數(shù)(Kt/V)、超濾率從透析中心常規(guī)檢測資料中獲得。

超聲心動(dòng)圖在非透析日由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查?；颊咦髠?cè)臥位，根據(jù)美國超聲協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行M型超聲及二維超聲檢查。測量舒張末期左室前后徑(left ventricular diastolic diameter，LVDd)、室間隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)及左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，PWT)、左房直徑(left atrial diameter，LAD)。左心房容積是由LAD，使用Canciello等所述的公式[11]計(jì)算得出，然后除以體表面積得到左房容積指數(shù)。左心室質(zhì)量由Devereux公式[12]：0.8×1.04×[(LVDd+IVST+PWT)3-LVDd3]+0.6。LVMI為左心室質(zhì)量與體表面積之比。分別描繪心尖四腔觀和兩腔觀左室舒張末期和收縮末期心內(nèi)膜曲線，Simpson法計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)；血流多普勒測量三尖瓣反流速度(tricuspid regurgitation velocity，TRV)、二尖瓣舒張?jiān)缙诜辶魉?E)，組織多普勒(TDI)測二尖瓣環(huán)室間隔部舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度峰值(e’)，并計(jì)算E/e’比值。

研究分組根據(jù)2016年美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)和歐洲心血管影像協(xié)會(huì)推薦用于識別舒張功能的四個(gè)指標(biāo)及其臨界值分別是：二尖瓣瓣環(huán)的 e’速度室間隔部 e’<7 cm/s，E/e’>15，左房容積指數(shù)>34 ml/m2，TR峰值流速>2.8 m/s。兩者以上均超過臨界值，提示舒張功能不全[13]。將患者分為LVDD(n=41)組，及非LVDD(n=34)組。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS 23.0》軟件進(jìn)行一般統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，差異比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)表示，應(yīng)用Mann-Whitney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Medcalc軟件行ROC曲線分析，確定各指標(biāo)、預(yù)測模型的最佳截?cái)嘀导捌漕A(yù)測價(jià)值。二元Logistic回歸篩選LVDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并構(gòu)建預(yù)測模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基本資料入選75例MHD患者其中男性46例，女性29例，平均年齡(52.27±14.52)歲。CKD的病因包括慢性腎小球腎炎35例，糖尿病腎病22例，高血壓腎病7例，多囊腎4例，多發(fā)性骨髓瘤腎病2例，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)血管炎性腎病1例，痛風(fēng)性腎病1例，其他原因不明3例。

兩組患者臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果LVDD組年齡、收縮壓、全段甲狀旁腺激素、hs-cTnT、NT-proBNP、LVMI、TRV及E/e’較非LVDD組增高，血清肌酐、e’減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 兩組患者的人口學(xué)資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

LVDD危險(xiǎn)因素分析應(yīng)用單因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn)(表2)，年齡、收縮壓、血清肌酐、iPTH、hs-cTnT、NT-proBNP及LVMI為LVDD的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。在多因素Logistic回歸中(表2)，納入單因素回歸中P<0.05的變量，結(jié)果顯示：hs-cTnT、LVMI為LVDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 維持性血液透析患者臨床相關(guān)指標(biāo)與LVDD的關(guān)系(Logistic回歸)

預(yù)測模型構(gòu)建及驗(yàn)證用因變量 Y 代表MHD患者發(fā)生LVDD的風(fēng)險(xiǎn)，自變量 X 代表可引起LVDD的危險(xiǎn)因素。LVDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素X1=hs-cTnT、X2=LVMI為自變量，是否患LVDD為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，建立回歸方程：Y=-6.215+0.002×X1+0.038×X2。Y越大患LVDD的風(fēng)險(xiǎn)越大。當(dāng)危險(xiǎn)因素的總分值>0.406 時(shí)，診斷的靈敏度為90.24% 、特異度為73.53%。ROC曲線下面積為 0.871，P<0.01。說明此模型對預(yù)測 MHD 患者LVDD具有較高的診斷價(jià)值(圖1)。

圖1 各指標(biāo)預(yù)測左室舒張功能障礙的ROC曲線

各指標(biāo)對LVDD診斷的ROC曲線采用ROC曲線確定各指標(biāo)、預(yù)測模型的最佳截段值及其預(yù)測價(jià)值(表3)。

表3 各指標(biāo)診斷LVDD的ROC曲線下面積

討 論

LVDD在ESRD患者中很常見，并與其較高的死亡率相關(guān)[14]。目前，尚缺乏可明顯改善其預(yù)后的治療藥物，因此探討相關(guān)影響因素及其機(jī)制至關(guān)重要[15]。本研究利用MHD患者常見的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，探討了LVDD的危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測模型。我們的研究發(fā)現(xiàn)hs-cTnT、LVMI是LVDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測模型有較好的診斷價(jià)值。

肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)是急性心梗的一項(xiàng)具有高敏感及特異性的血清標(biāo)志物。近年來，臨床上常用高敏感度法檢測hs-cTnT，在一些無心絞痛和心梗的慢性病患者中也發(fā)現(xiàn)其升高。在MHD患者中，血清hs-cTnT升高的比例高達(dá)50%～90%，且與心血管事件及全因死亡相關(guān)[16]。但是，血清hs-cTnT在MHD患者中的作用尚有爭議。本研究發(fā)現(xiàn)在無急性心梗及心絞痛的患者中hs-cTnT升高與LVDD相關(guān)，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Shionimya等[17]研究發(fā)現(xiàn)hs-cTnT水平與患者左室舒張末期壓力相關(guān)。hs-cTnT水平升高與腎臟清除功能下降關(guān)聯(lián)較小[18]。因此，hs-cTnT可更加準(zhǔn)確反映心肌細(xì)胞受損情況。

左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)在ESRD患者中很常見[19]，并且隨著LVH的出現(xiàn)，會(huì)引起心肌毛細(xì)血管生長受限，導(dǎo)致心肌細(xì)胞/毛細(xì)血管失衡，氧擴(kuò)散距離增加，心臟對缺血的耐受性降低，從而導(dǎo)致心肌肌鈣蛋白的漏出[20]。ESRD常伴動(dòng)脈僵硬度增加及冠脈鈣化，其會(huì)導(dǎo)致心肌灌注不足引起cTnT升高[21]。此外，MHD會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)的劇烈變化，導(dǎo)致低血壓和間歇性局部心肌缺血，導(dǎo)致心肌頓抑(一種特殊類型的缺血-再灌注損傷)[22]。舒張功能不全患者存在心室充盈障礙，在超濾過程中即使是少量的血容量下降也可引起心輸出量和血壓變化，引起心肌灌注不足，導(dǎo)致心肌損傷[23]。因此，血液透析可導(dǎo)致心肌損傷，出現(xiàn)纖維化、心肌肥厚及舒張功能不全。舒張功能不全反過來會(huì)加重心肌損傷形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致患者心臟功能進(jìn)一步惡化。Jefferies等[24]研究表明，隨著HD強(qiáng)度(頻率和持續(xù)時(shí)間)的增加，心肌頓抑的發(fā)生率可以降低，而超濾量和心肌頓抑的嚴(yán)重程度存在正相關(guān)，而透析頻率增加時(shí)cTnT水平會(huì)降低。Peters等[21]研究發(fā)現(xiàn)透析患者超濾量的增加和心輸出量的下降可導(dǎo)致cTnT水平升高。本研究中LVDD組超濾量較非LVDD組增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于超濾量變化較大，某一次數(shù)值不能很好代表過去一段時(shí)間超濾量水平，后續(xù)將采用隨機(jī)對照研究進(jìn)一步探索超濾量的作用。

BNP主要在心肌細(xì)胞受牽拉時(shí)大量合成和釋放。BNP主要通過與利鈉受體結(jié)合從而激活鳥苷酸環(huán)化酶刺激細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷(CGMP)的產(chǎn)生，進(jìn)而產(chǎn)生利鈉排尿、舒張血管及抑制腎素醛固酮的作用。通過與特定清除受體結(jié)合而被清除或被中性內(nèi)肽酶降解[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，BNP是預(yù)測CKD患者心血管事件的重要生物標(biāo)志物，是CKD患者失代償性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、左心室肥大和死亡率的預(yù)測因子。BNP、NT-proBNP都是透析患者死亡的預(yù)測因子，NT-proBNP半衰期更長且更加依賴于腎臟清除，MHD患者NT-proBNP水平較BNP升高的幅度更高[26]。Tagore等[27]發(fā)現(xiàn)BNP比NT-proBNP更加適合評估CKD患者心臟功能。隨著腎功能的惡化，容量狀態(tài)改變及透析清除，可影響患者BNP水平[9]。本研究中發(fā)現(xiàn)NT-proBNP升高是LVDD的影響因素，納入多因素后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，相較于收縮性心力衰竭，對于LVDD患者而言，單獨(dú)采用NT-proBNP一個(gè)指標(biāo)，可能會(huì)產(chǎn)生一定的誤差。本研究中根據(jù)危險(xiǎn)因素建立的預(yù)測模型有較好的診斷價(jià)值，其曲線下面積為0.871。

本研究的局限性在于樣本量相對較少，采用橫斷面設(shè)計(jì)不能得出因果結(jié)論。此外，本研究沒有進(jìn)行長期隨訪，無法觀察LVDD發(fā)生心血管事件及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。尚需要更多的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探討可降低hs-cTnT、延緩左室肥厚及改善左心室舒張功能的治療方法。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)了hs-cTnT、LVMI與LVDD的關(guān)系，肯定了其檢測的臨床意義。該預(yù)測模型對LVDD有較好的診斷價(jià)值，但其臨床意義及價(jià)值尚有待更大樣本的臨床研究的證實(shí)。