楊鵬鳳 梁偉翔 馮梓燕 周 苗 祿安濤,2 丁曉飛 麥?zhǔn)骀?黃貴廉 蔡瑞明

移植腎動(dòng)脈狹窄(transplant renal artery stenosis,TRAS)是腎移植后最常見(jiàn)的血管并發(fā)癥之一，常見(jiàn)于術(shù)后3個(gè)月至2年，不同中心報(bào)道發(fā)生率為1%～23%[1]。TRAS的狹窄部位主要發(fā)生入腎前的大血管處，即髂血管與主腎動(dòng)脈的吻合口處，其次是吻合口以遠(yuǎn)的主腎動(dòng)脈，極少出現(xiàn)在移植腎內(nèi)的各級(jí)動(dòng)脈。難治性高血壓、少尿、移植腎功能減退是TRAS主要的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)移植腎失功能需要切除移植腎[2]。計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影(computed tomography angiography,CTA)是診斷TRAS的金標(biāo)準(zhǔn)[3]，但檢查所需的放射性造影劑具有腎毒性[4]，限制了CTA在移植腎的廣泛應(yīng)用。近年來(lái)介入手術(shù)的必要性成為了TRAS治療的熱點(diǎn)。研究顯示，介入術(shù)后仍有5.5%～20%的幾率出現(xiàn)再狹窄或其他嚴(yán)重并發(fā)癥[5]，即使采用介入術(shù)治療6個(gè)月，再狹窄率也有4.2%[6]，甚至有出現(xiàn)移植腎功能衰竭的報(bào)道[7]。也有學(xué)者報(bào)道部分狹窄的動(dòng)脈可自行好轉(zhuǎn)的案例[8-9]。因此，探索安全、有效診斷及動(dòng)態(tài)評(píng)估TRAS的方法是目前的難題。

超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)能直觀顯示TRAS的狹窄部位及定量微循環(huán)灌注，且造影劑聲諾維微泡代謝是通過(guò)呼吸排出，無(wú)放射性污染及腎毒性，即使在肝腎功能異常時(shí)仍具有良好的安全性[10]。CEUS獨(dú)特之處在于能獲得時(shí)間-強(qiáng)度曲線(cortical time-intensity curve,TIC)，通過(guò)選取測(cè)量移植腎不同感興趣區(qū)(region of interest,ROI)定量顯示移植物的血流灌注，以鑒別移植腎并發(fā)癥[11]。Grzelak等[12]通過(guò)TIC得出TRAS患者造影劑到達(dá)皮質(zhì)的時(shí)間更長(zhǎng)，提示狹窄影響了移植腎內(nèi)微循環(huán)灌注。然而，目前CEUS在TRAS的研究仍較少，尤其在通過(guò)定量分析指導(dǎo)治療策略方面。本研究旨在通過(guò)回顧性分析TRAS患者的診斷與療效，評(píng)估CEUS在TRAS診斷及療效監(jiān)測(cè)的臨床意義。

對(duì)象與方法

研究對(duì)象選擇2015年5月至2019年6月期間，在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院接受了腎移植的患者共376例?；颊叨嗥绽粘曪@示移植腎動(dòng)脈吻合處或移植腎動(dòng)脈主干收縮期峰值流速(peak systolic velocity,PSV)>180 cm/s，且出現(xiàn)以下一種或多種表現(xiàn)時(shí)考慮為TRAS：(1)尿量進(jìn)行性減少；(2)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)逐漸降低，雙下肢水腫；(3)難治性高血壓。最后共34名患者納入本研究，其中男性25例，女性9例，中位年齡為37(23～63)歲。原發(fā)病：慢性腎小球腎炎20例，腎病綜合征6例，IgA腎病3例，糖尿病腎病2例，多囊腎2例，海綿腎1例。均為成人尸腎供腎。根據(jù)CTA的檢查結(jié)果，本研究患者分為兩組：TRAS組(18例)和對(duì)照組(16例)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則CTA檢查使用64層螺旋CT(東芝TSX-101A，日本)。移植腎動(dòng)脈狹窄率=(1-殘余管腔/實(shí)際管腔)×100%。狹窄的狹窄程度的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[13]：輕度為(0% <狹窄率<50%)、中度(50%≤狹窄率<75%)、重度(75%≤狹窄率≤99% )及管腔閉塞(狹窄率100%)。移植腎動(dòng)脈狹窄率≥75%、eGFR持續(xù)降低、肌酐和/或血壓持續(xù)升高且移植腎包膜下微循環(huán)灌注不佳者，采取介入術(shù)治療(支架置入術(shù)+球囊擴(kuò)張術(shù))。當(dāng)狹窄率<75%、移植腎功能穩(wěn)定且移植腎包膜下微循環(huán)灌注良好者，采用藥物控制血壓、改善循環(huán)等保守治療。

超聲造影檢查采用西門子公司生產(chǎn)的Acuson S2000彩色多普勒超聲儀，配制4-C1凸陣探頭(頻率3.0～4.5 MHz)，探頭機(jī)械指數(shù)為0.08～0.13， 配有CPI +TAD造影成像軟件。超聲造影劑是聲諾維(SonoVue，Bracco Imaging，意大利)，向瓶?jī)?nèi)注入生理鹽水5 ml并用力振蕩至均質(zhì)懸浮液，注射劑量為0.02 ml/kg。CEUS采用低機(jī)械指數(shù)下的對(duì)比諧波成像。經(jīng)肘靜脈團(tuán)注聲諾維，啟動(dòng)CEUS模式，記錄顯影時(shí)間為2 min，主要觀察髂血管、吻合口、主腎動(dòng)脈狹窄部位、各級(jí)腎動(dòng)脈及皮質(zhì)造影劑增強(qiáng)情況。于移植腎靠近包膜下3 mm的皮質(zhì)區(qū)畫(huà)ROI，體積300～500 mm2，平均420 mm2。經(jīng)軟件分析，自動(dòng)繪制TIC。由2位專攻移植腎超聲且具有5年以上經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師采用雙盲法對(duì)圖像進(jìn)行定量分析，如分析結(jié)果差異超過(guò)5%，則由第3位醫(yī)師測(cè)量分析，結(jié)果取平均值。

超聲造影定量分析參數(shù)本研究納入分析的TIC指標(biāo)及意義如下：達(dá)峰時(shí)間(time to peak,TTP)指從時(shí)間零點(diǎn)到ROI內(nèi)造影劑達(dá)到峰值的時(shí)間；絕對(duì)達(dá)峰時(shí)間(absolutely time to peak,ATTP)指造影劑在ROI內(nèi)顯影至造影強(qiáng)度達(dá)到峰值的時(shí)間。平均渡越時(shí)間(mean-transit time,MTT)指造影劑通過(guò)ROI的平均時(shí)間。曲線下面積(area under the curve,AUC)指ROI域內(nèi)造影劑的整體灌注量。

隨訪包括出院后12個(gè)月內(nèi)或懷疑狹窄復(fù)發(fā)時(shí)的任何時(shí)間。觀察并記錄患者臨床表現(xiàn)、移植腎功能改善情況，采用CEUS監(jiān)測(cè)TRAS治療后狹窄部位及移植腎包膜下血流灌注情況。再狹窄定義為CEUS顯示血管介入術(shù)后管腔狹窄>50%，狹窄加重定義為管腔較前狹窄增加15%。

統(tǒng)計(jì)分析采用《SPSS 20.0》軟件，正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位數(shù))；計(jì)數(shù)資料以率表示。正態(tài)分布獨(dú)立樣本間比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布獨(dú)立樣本間比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，構(gòu)成比的比較用χ2檢驗(yàn)或fisher’s精確檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman檢驗(yàn)。研究指標(biāo)各時(shí)間點(diǎn)變化總體比較采用單因素重復(fù)測(cè)量的方差分析，各時(shí)間點(diǎn)變化的兩兩比較采用Bonferroni法。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

患者基本臨床特征腎移植術(shù)與CTA檢查之間的中位時(shí)間為4.5(范圍3～168)個(gè)月。表1列舉了兩組患者在行CTA前的基本病歷資料。與對(duì)照組相比，TRAS組估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)明顯減低，血清肌酐及平均動(dòng)脈壓均明顯升高(P<0.05)。所有患者在年齡、性別、移植次數(shù)、移植動(dòng)脈吻合口類型、供腎主動(dòng)脈數(shù)量、供腎側(cè)、移植后并發(fā)癥(糖尿病、急性排斥反應(yīng))及免疫抑制劑方案等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者的基本資料

CEUS診斷TRAS的效能34例患者中CTA確診TRAS為18例，其中移植腎動(dòng)脈吻合處狹窄為12例，吻合處遠(yuǎn)側(cè)的移植腎動(dòng)脈主干狹窄為6例。CEUS診斷TRAS為18例(16例經(jīng)CTA確診)(圖1)，其中2例為輕度狹窄而CEUS評(píng)估為管徑正常。CEUS診斷TRAS的靈敏度為88.9%、特異度為87.5%。

兩組患者超聲檢查參數(shù)比較與對(duì)照組相比，TRAS組患者主腎動(dòng)脈狹窄處收縮期峰值流速明顯升高(圖1)，TTP、ATTP及MTT較對(duì)照組相比明顯延長(zhǎng)，AUC明顯增大(P<0.01，表2)。

圖1 多普勒超聲與超聲造影提示移植腎動(dòng)脈狹窄34歲男性患者，同種異體腎移植術(shù)后半年，因“血清肌酐升高5d”入院；(A)多普勒超聲示主腎動(dòng)脈近腎門處血流變細(xì)，色彩斑斕，測(cè)得異常高速血流，其中收縮期流速Vmax約705.7 cm/s，舒張期Vmax：227.5 cm/s，RI：0.68；(B)CEUS示腎門處可見(jiàn)主腎動(dòng)脈分為2支，其中1支動(dòng)脈起始部管徑狹窄(↑)

表2 兩組患者超聲檢查參數(shù)的比較

CEUS定量指標(biāo)與eGFR的相關(guān)性分析eGFR與TTP(r=- 0.72，P<0.001)、ATTP(r=-0.66，P<0.001)、MTT(r=-0.60，P<0.001)及AUC(r=-0.49，P=0.003)有顯著相關(guān)性(圖2)。

圖2 時(shí)間-強(qiáng)度曲線定量參數(shù)與移植腎功能呈負(fù)相關(guān) eGFR：估算腎小球?yàn)V過(guò)率；TTP：達(dá)峰時(shí)間； ATTP：絕對(duì)達(dá)峰時(shí)間；MTT：平均渡越時(shí)間；AUC：曲線下面積

治療與隨訪TRAS組8例患者采取血管介入術(shù)治療(支架置入術(shù)+球囊擴(kuò)張術(shù))，該部分患者中位狹窄率為87.5%(81.2%～93.8%)、eGFR持續(xù)降低和/或血壓持續(xù)升高，且移植腎包膜下微循環(huán)灌注不佳(TTP、ATTP、MTT及AUC明顯異常)。TRAS組其他10例患者中位狹窄率為65.0%(60.0%～70.0%)，CEUS示移植腎微循環(huán)灌注好，采用保守治療，如藥物控制血壓、改善循環(huán)及移植腎功能等。所有患者采用多普勒超聲與CEUS隨訪。介入術(shù)組術(shù)后第3個(gè)月eGFR、TTP及ATTP較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.01)，至術(shù)后1年上述指標(biāo)仍趨于穩(wěn)定；保守治療組eGFR及TTP無(wú)明顯波動(dòng)(P>0.05)，ATTP較前改善(P<0.05)(圖3)。在狹窄部位的監(jiān)測(cè)上，介入術(shù)的患者無(wú)發(fā)生再狹窄，保守治療的患者無(wú)發(fā)生狹窄加重。中位隨訪時(shí)間21.5(12～61)月，所有患者均無(wú)移植物丟失。

圖3 TRAS組采用不同治療策略治療前后的比較TRAS：移植腎動(dòng)脈狹窄；eGFR：估算腎小球?yàn)V過(guò)率(A，D)； 達(dá)峰時(shí)間(B，E)；絕對(duì)達(dá)峰時(shí)間(C，F(xiàn))；血管介入組(A、B、C)；保守治療組(D、E、F)；與治療前(第0個(gè)月)相比，*:P<0.05,**:P<0.01

討 論

傳統(tǒng)的多普勒超聲是腎移植術(shù)后最常用的無(wú)創(chuàng)性監(jiān)測(cè)移植腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化的方法，在TRAS的早期診斷中起重要的作用[14]。但多普勒超聲易受操作者主觀因素影響較大(取樣聲束與血流方向的夾角)，且它無(wú)法定量評(píng)估血流灌注，可能給出移植腎血流良好的錯(cuò)覺(jué)，而這與TRAS治療策略的選擇密切相關(guān)。

CTA是診斷TRAS的金標(biāo)準(zhǔn)，可以直觀顯示血管解剖形態(tài)，但它無(wú)法定量評(píng)估移植腎微循環(huán)灌注的情況，且放射性碘劑會(huì)直接影響移植腎細(xì)胞的氧合作用[15-16]。Rajan等[17]曾經(jīng)報(bào)道采用放射性造影劑檢查后出現(xiàn)移植腎功能損害導(dǎo)致移植腎衰竭的案例。相對(duì)比而言，CEUS的造影劑聲諾維通過(guò)肺臟代謝，具有更高的安全性。Piscaglia等[18]在多中心的分析得出CEUS嚴(yán)重不良事件總體報(bào)告率僅為0.008 6%(2/23 188)。本研究中心有超過(guò)10年采用CEUS檢查移植腎的經(jīng)驗(yàn)，無(wú)一例出現(xiàn)SonoVue造影劑過(guò)敏等不良事件。此外，操作方便、重復(fù)性高和檢查費(fèi)用低是CEUS的另一優(yōu)勢(shì)，大大減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高了患者的依從性。本研究顯示，CEUS在診斷TRAS狹窄部位具有較高的準(zhǔn)確性，與Pan等[19]研究結(jié)果相似。因此在移植腎功能嚴(yán)重受損、碘造影劑過(guò)敏的患者可考慮采用CEUS診斷及隨訪。

CEUS動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)移植腎微血管灌注在移植腎并發(fā)癥上發(fā)揮著重要作用，如排斥反應(yīng)的類別及藥物的療效[20-21]。Araújo等[22]通過(guò)分析組間造影劑到達(dá)皮髓質(zhì)的TTP得出移植腎延遲恢復(fù)的不同時(shí)期存在血液的分流。Grzelak等[12]發(fā)現(xiàn)TRAS患者造影劑到達(dá)皮質(zhì)與髓質(zhì)的時(shí)間明顯延長(zhǎng)。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了TRAS組造影劑到達(dá)移植腎皮質(zhì)的TTP、ATTP及MTT較對(duì)照組均有延長(zhǎng)，造影劑灌注的AUC增大，且與移植腎功能eGFR呈負(fù)相關(guān)，提示狹窄通過(guò)影響移植腎內(nèi)微循環(huán)灌注不同程度造成移植腎功能的損害。

血管介入治療是解除移植腎解剖狹窄的最直接方法[23]。然而是否需要積極采取手術(shù)干預(yù)是TRAS的治療熱點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為部分狹窄的動(dòng)脈可自行好轉(zhuǎn)，鑒于移植腎造影劑腎病及及手術(shù)帶來(lái)的并發(fā)癥[8-9]，可保守治療并定期復(fù)查。一項(xiàng)對(duì)腎動(dòng)脈狹窄的大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究(CORAL研究)顯示，介入治療腎動(dòng)脈狹窄對(duì)臨床獲益不明顯[24]，其原因可能是狹窄導(dǎo)致的病理生理改變，如頑固性高血壓、eGFR降低或移植腎血流灌注不良等改變，較血管解剖狹窄的嚴(yán)重程度更有預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，客觀評(píng)價(jià)移植腎的血流灌注對(duì)TRAS的治療策略具有重要臨床意義。本研究綜合評(píng)估TRAS患者臨床表現(xiàn)、狹窄率及微循環(huán)灌注情況而采取不同的治療方式，長(zhǎng)期隨訪患者移植腎功能穩(wěn)定，提示CEUS定量分析移植腎循環(huán)灌注狀況，可以輔助評(píng)估狹窄對(duì)移植腎病理改變的嚴(yán)重程度，為臨床藥物及介入治療提供影像學(xué)依據(jù)。

本研究存在一定的局限性。本研究是單中心回顧性研究，樣本量相對(duì)較少，所獲得的血流灌注參數(shù)，需要進(jìn)一步增加患者數(shù)量或聯(lián)合多中心數(shù)據(jù)研究驗(yàn)證。此外，本研究對(duì)患者隨訪的時(shí)間較短，需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間觀察TRAS不同治療策略的療效。

小結(jié)：CEUS能直觀顯示移植腎狹窄部位，TIC定量分析能評(píng)估TRAS的狹窄是否影響移植腎的微循環(huán)灌注，可作為輔助診斷及隨訪TRAS療效的可靠方法。此外，由于CTA可引起移植腎造影劑腎病，對(duì)于放射性造影劑過(guò)敏、移植腎功能不全的患者可考慮采取CEUS密切隨訪觀察。