李智斌 張 更 劉克普 阮東麗 王會(huì)龍 田春娟
腎移植是目前治療終末期腎病的有效手段之一,隨者免疫抑制方案和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步,移植腎已基本實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期存活,但仍有10%~15%的移植受者將在5年內(nèi)重返透析,目前10年移植腎存活率為50%左右[1-2]。再次腎移植是否能夠成為移植腎失功的后續(xù)治療的最佳方案,尤其是高致敏患者,仍是當(dāng)前器官移植研究熱點(diǎn)之一。本文回顧性分析了我中心多次腎移植受者的臨床資料,探討其預(yù)后及影響因素。
一般資料2005年1月至2020年1月在西京醫(yī)院泌尿外科實(shí)施同種異體腎移植術(shù)并規(guī)律隨訪(fǎng)患者785例,男600例,女185例,年齡9~71歲,平均(37.6±12.4)歲,其中親屬活體供腎237例,尸體供腎548例,其中公民逝世后器官捐獻(xiàn)移植283例。二次腎移植29例,男23 例,女6例,初次腎移植平均年齡32.5±10.5(16~53)歲,二次腎移植平均年齡40.3±11.8(25~63)歲,兩組在年齡、男女比例方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
29例二次腎移植,其腎臟的原發(fā)病和首次移植腎失功的原因見(jiàn)表1。
表1 二次腎移植患者的臨床資料(n=29)
二次移植等待時(shí)間為2周至8年,其中 6個(gè)月內(nèi)7例,6個(gè)月至1年者8例,超過(guò)1年14例,最長(zhǎng)為8年。首次腎移植尸體供腎27例[含公民逝世后器官捐獻(xiàn)(DCD 3例)],親屬活體供腎2例,二次腎移植均為尸體供腎(含DCD 25例),其中3例腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植,1例為肝胰腎聯(lián)合移植。腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植患者中1例合并慢性丙型病毒性肝炎,1例合并慢性乙型病毒性肝炎, 1例肝胰腎聯(lián)合移植患者為慢性乙型病毒性肝炎后肝硬化、肝功能不全合并慢性腎功能不全伴慢性胰腺炎導(dǎo)致胰島素依賴(lài)型糖尿病。
三次腎移植3例,均為男性,既往移植手術(shù)均在外院進(jìn)行。首次移植年齡21~26歲,二次腎移植年齡27~34歲,三次腎移植年齡38~44歲,腎臟原發(fā)病因不詳,二次移植原因分別為慢性移植腎腎病2例,超急性排斥反應(yīng)1例,三次移植原因分別為慢性移植腎腎病2例,超急性排斥反應(yīng)1例,二次移植等待時(shí)間為1月至1年,三次移植等待時(shí)間為2月至13年,其中1例第3次為親屬活體供腎,其余均為尸體供腎。
二次移植術(shù)前準(zhǔn)備及術(shù)中情況29例均行群體反應(yīng)性抗體(PRA)檢測(cè),其中18例小于10%,4例為10%~30%,7例大于30%,最高為92 %,PRA大于30%的7例患者術(shù)前行Luminex抗體細(xì)分檢查,供者特異性抗體(DSA)平均熒光強(qiáng)度(MFI)>1 000為陽(yáng)性,DSA陽(yáng)性3例,其中6例在圍手術(shù)期行血漿置換,5例同時(shí)行B細(xì)胞清除治療(利妥昔單抗注射液),3例腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植,術(shù)前淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)(CDC)均陰性,29例均行HLA配型,6位點(diǎn)錯(cuò)配為1~4個(gè),供腎熱缺血時(shí)間4~10 min ,冷缺血時(shí)間3~16h。保留原移植腎25例,切除原移植腎4例。除1例肝胰腎聯(lián)合移植患者術(shù)前HBV-DNA 1.5×107IU/ml,其余合并病毒性肝炎患者術(shù)前HBV-DNA<100 IU/ml,高敏HCV-RNA陰性,肝胰腎聯(lián)合移植術(shù)式為胰液空腸內(nèi)引流式及原位背馱式同期肝、胰、十二指腸、腎聯(lián)合移植術(shù)。
三次移植術(shù)前準(zhǔn)備及術(shù)中情況3例患者在三次移植前均行群體反應(yīng)性抗體(PRA)檢測(cè),其中2例均為陰性,首次腎移植均為右側(cè)髂窩,二次移植為左側(cè)髂窩,三次腎移植切除其右側(cè)原移植腎,保留另一側(cè)原移植腎,三次移植血管吻合為髂外動(dòng)、靜脈端側(cè)吻合,避開(kāi)上次移植的吻合區(qū)域,另1例PRA為70%~90%,前兩次均為尸體腎移植,均因超急性排斥反應(yīng)切除原移植腎,三次移植行親屬活體腎移植,HLA 0錯(cuò)配。供腎熱缺血時(shí)間3~8 min ,冷缺血時(shí)間1~10h。
移植術(shù)后用藥情況PRA>30%且DSA陰性患者圍術(shù)期應(yīng)用靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG)2 g/kg,多克隆抗體(兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白注射液)50 mg手術(shù)當(dāng)日至術(shù)后第4天(d0~4),PRA陽(yáng)性且<30%患者圍術(shù)期應(yīng)用IVIG 2 g/kg,多克隆抗體(兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白注射液)50 mg d0,25 mg d1~5,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉750 mg d0,500 mg d1~2,250 mg d3,120 mg d4至口服。免疫抑制方案采用麥考酚酸(mycophenolic acid,MPA)+鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)+腎上腺糖皮質(zhì)激素(激素)三聯(lián)治療。他克莫司(FK506)起始劑量為0.10~0.15 mg/kg,術(shù)后1個(gè)月時(shí)血藥谷濃度維持在6~10 ng/ml,環(huán)孢素A(CsA)起始劑量為4~5 mg/kg,術(shù)后1個(gè)月時(shí)CsA血藥濃度維持在200~250 ng/ml,以后根據(jù)血藥濃度調(diào)整CNI藥物劑量。嗎替麥考酚酯(MMF)起始劑量1.5 g/d,麥考酚鈉(mycophenolic sodium,MPS)起始劑量為1 080 mg/d??诜に丶诐娔猃埰鹗紕┝?8 mg/d,每日減量4~16 mg,術(shù)后3個(gè)月劑量為4 mg。所有患者術(shù)后常規(guī)使用頭孢菌素預(yù)防細(xì)菌感染,更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染。術(shù)后1個(gè)月開(kāi)始給予復(fù)方新諾明預(yù)防卡氏肺孢子蟲(chóng)感染,療程3個(gè)月。
DSA陽(yáng)性患者圍手術(shù)期處置情況DSA陽(yáng)性患者3例,PRA均>30%,一例行腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植手術(shù),術(shù)前DSA所在位點(diǎn)分別為DR8(MFI:4452)、DQ6(MFI:13841),術(shù)前未行脫敏治療,圍手術(shù)期多克隆抗體(兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白注射液)75 mg d0,50 mg d1~6,IVIG 20g d0,10 g/d,d1~6,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 1g d0,500 mg d1~2,250 mg d3至口服,免疫抑制方案同前,另兩例DSA陽(yáng)性患者行常規(guī)腎移植術(shù),術(shù)前DSA分別為B57(MFI:9992);B13(MFI:10971),術(shù)前2~3次血漿置換, 術(shù)前1天利妥昔單抗注射液 375 mg/m2,DSA陽(yáng)性復(fù)查結(jié)果分別為B57(MFI:3623);B13(MFI:1077),術(shù)后兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白注射液50 mg d0~4,IVIG 20 g/d d0~6,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 750 mg d0,500mg d1~2,250 mg d3,120 mg d4至口服,免疫抑制方案同前。
二次移植結(jié)果29例二次腎移植病例,術(shù)中超急性排斥反應(yīng)1例,切除移植腎恢復(fù)透析,該患者術(shù)前PRA>30%,因當(dāng)時(shí)技術(shù)原因未行DSA檢查,術(shù)前給予免疫吸附治療,術(shù)后切除移植腎后未再?gòu)?fù)查PRA。急性排斥反應(yīng)2例,其中1例為DSA陽(yáng)性患者,行腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植手術(shù),術(shù)后1周出現(xiàn)急性排斥反應(yīng),利妥昔單抗注射液 375 mg/m2,1次,同時(shí)給予血漿置換,維持9d,IVIG 10 g/d,維持5d,兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白注射液50 mg,維持5d,血清肌酐逐漸恢復(fù)至131 μmol/L,術(shù)后2~3個(gè)月內(nèi)DSA上下波動(dòng),2~3月后逐漸下降(圖1),術(shù)后熒光強(qiáng)度最高為DR8(MFI:18377)、DQ6(MFI:8700),術(shù)后1年復(fù)查DSA結(jié)果分別為DR8(MFI:271)、DQ6(MFI:1664),血清肌酐維持正常范圍內(nèi)。另1例患者為PRA>30%,DSA陰性,行腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植手術(shù),術(shù)后1月急性排斥反應(yīng)導(dǎo)致移植腎失功恢復(fù)血液透析,因患者自身情況術(shù)后未再行DSA復(fù)查。1例原發(fā)性移植腎無(wú)功能,首次腎移植即為原發(fā)性移植腎無(wú)功能,原發(fā)病不詳,PRA陽(yáng)性,DSA陰性。
圖1 一例腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植手術(shù)DSA陽(yáng)性患者圍手術(shù)期DSA變化DSA:供者特異性抗體;MFI:平均熒光強(qiáng)度
二次腎移植術(shù)后超急性排斥發(fā)生率為3.4%,急性排斥發(fā)生率6.9%,原發(fā)性移植腎無(wú)功能發(fā)生率3.4%,且預(yù)后情況優(yōu)于初次腎移植。1例術(shù)后1年因惡性腫瘤移植腎帶功死亡,2例術(shù)后2年因腦血管意外移植腎帶功死亡,二次移植的1、3年人/腎存活率分別為96.6%/89.7%,89.7%/86.2%,與該組患者首次移植(1、3年腎存活率分別為79.3%,65.5%)相比顯著增加,有明顯差異(P<0.05)。
二次移植腎中3例腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植,2例預(yù)后良好,1例DSA陽(yáng)性移植腎帶功存活>5年,1例存活>3年,1例術(shù)后1月時(shí)因急性排異反應(yīng)導(dǎo)致移植腎失功恢復(fù)血液透析。1例肝胰腎聯(lián)合移植首次腎移植因急性排斥反應(yīng)于術(shù)后16天切除原移植腎后行二次腎移植,目前聯(lián)合器官帶功存活大于15年,目前是世界同類(lèi)手術(shù)存活時(shí)間最長(zhǎng)者。
三次移植結(jié)果3例均恢復(fù)良好,1例PRA陽(yáng)性,DSA均陰性,術(shù)后未發(fā)生排斥反應(yīng),1年及3年人/腎存活率均為100%,1例人腎存活超過(guò)10年。
腎移植是目前終末期腎病患者的首選治療方法,但移植腎丟失仍是許多受者最終面臨的問(wèn)題,每年有30 000多例透析患者者加入腎移植的等待名單,而每年有4 000多例患者死于等待過(guò)程[3]。長(zhǎng)期透析顯著降低患者的生活質(zhì)量,再次移植往往是生存和健康的最佳機(jī)會(huì),已經(jīng)確定約25%~39%的腎移植失功受者重新在等待名單上,而且占所有等待患者約15.3%的穩(wěn)定比例,越來(lái)越多的研究也證明再次移植能夠提供更好的生活質(zhì)量和可以接受的長(zhǎng)期結(jié)果[4-6]。但再次移植也面臨著諸多的問(wèn)題,再次移植物的存活率似乎比第一次移植物低10%,也有研究報(bào)道兩者無(wú)顯著性差異[5,7]。本研究顯示再次移植的移植物存活率顯著高于該組患者的首次移植。
排斥反應(yīng)是再次移植失敗的危險(xiǎn)因素,由排斥反應(yīng)引起的移植腎功能延遲恢復(fù)、術(shù)后血液透析時(shí)間延長(zhǎng)也增加的術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[8]。HLA致敏狀態(tài)是術(shù)后排斥反應(yīng)的主要原因,影響再次移植長(zhǎng)期效果的主要原因仍是慢性移植腎腎病,約占22%,主要的死亡原因是感染(57%)[9-10]。再次腎移植的具體時(shí)機(jī)目前是有爭(zhēng)議的,研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)腎移植失敗的患者進(jìn)行評(píng)估后,搶先再次移植可能有助于減少與恢復(fù)透析相關(guān)的疾病發(fā)病率,比接受透析的患者有更高的存活率,因此,再次腎移植可以在患者恢復(fù)透析后進(jìn)行,也可以在晚期移植失敗的情況下不接受任何替代性腎治療時(shí)進(jìn)行[11]。而再次移植前原移植腎是否切除也是有爭(zhēng)議的,既往主張切除失功的移植腎,因?yàn)槭ЧΦ囊浦材I發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)綜合征可能影響再移植,而移植腎切除術(shù)后可能有所改善這種慢性炎癥狀態(tài),但最近研究發(fā)現(xiàn)移植腎切除可能會(huì)增加PRA水平,導(dǎo)致再次移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率更高,但與不切除原移植腎患者之間沒(méi)有顯著差異[8-9]。因此,再次移植前切除原失功的移植腎并非必需的,除非合并有嚴(yán)重的原移植腎相關(guān)疾病,影響再次移植。
約40%以上等待腎移植的患者對(duì)人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)抗體敏感[12]。本研究發(fā)現(xiàn)再次移植患者中有37.8%的患者PRA陽(yáng)性,24.1%為高致敏狀態(tài),但PRA陽(yáng)性并非腎移植絕對(duì)禁忌癥,應(yīng)進(jìn)一步完善DSA檢查, DSA陽(yáng)性顯著增加排斥反應(yīng)發(fā)生率,降低致敏患者移植腎存活率,直接影響腎移植結(jié)果。脫敏治療是減少再次移植排斥反應(yīng)的主要方法。IVIG在高致敏移植患者中提高移植率和減少移植排斥反應(yīng)的有效性和安全性已被證實(shí),而且目前仍然是脫敏治療的關(guān)鍵[13-14]。IVIG聯(lián)合利妥昔單抗的誘導(dǎo)免疫抑制治療也是目前有效的方案之一[15]。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)使用血漿置換、低劑量IVIG和利妥昔單抗聯(lián)合治療的脫敏策略能夠取得滿(mǎn)意的臨床結(jié)果,但仍需要長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)減敏方案的有效性和安全性[16-17]。也有報(bào)道應(yīng)用硼替佐米抗?jié){細(xì)胞治療和厄庫(kù)珠單抗作為補(bǔ)體抑制劑用于脫敏治療,但目前經(jīng)驗(yàn)有限[18-19]。脫敏是一種長(zhǎng)期的治療方案,目前的治療方案完全清除抗體是不可能的,因此脫敏的目的是將抗體降至最低水平,以確保移植安全[20]。我中心率先在國(guó)內(nèi)開(kāi)展腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植治療高致敏尿毒癥患者,取得一定的臨床效果,脾窩異位輔助性肝移植可減少手術(shù)操作難度,在腎移植前輔助性肝移植可以預(yù)防術(shù)后超急性高敏感受體排斥反應(yīng),提高移植腎長(zhǎng)期存活率,但具體的保護(hù)性機(jī)制需要進(jìn)一步的進(jìn)一步的理論研究[21]。最新的研究發(fā)現(xiàn)釀膿鏈球菌來(lái)源的免疫球蛋白G降解酶(immunoglubulin G-degrading enzyme of Streptococcus pyogenes,IdeS)能夠減少或消除供者特異性抗體,并允許HLA不相容的移植,將來(lái)可能是一種更佳的脫敏治療方案[22]。
急性排斥反應(yīng)和HLA錯(cuò)配是移植失敗后致敏增加的主要預(yù)測(cè)因素,隨著免疫抑制治療的進(jìn)展,急性排斥反應(yīng)的發(fā)生逐漸減少,但是初次腎移植時(shí)HLA錯(cuò)配仍然是再移植患者致敏作用增加的重要因素,因此,在目前的分配政策中,HLA匹配仍應(yīng)該足夠重視,特別是在可能需要再次移植的年輕患者中[23]。與初次腎移植相比,再次腎移植患者使用擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體(expanded criteria donor,ECD)的移植效果較差,僅推薦高選擇性患者使用ECD,而在第三次和隨后的再次移植患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用ECD[24]。
總之,再次腎移植是目前腎移植失敗后有效的治療方案,臨床上已取得良好的治療效果,但仍然存在排斥反應(yīng)和移植腎功能延遲恢復(fù)相對(duì)增加的風(fēng)險(xiǎn),而實(shí)施更好的減少排斥反應(yīng)和移植腎功能延遲恢復(fù)的治療方案,則需要更大樣本量的臨床研究和更進(jìn)一步的試驗(yàn)研究。