張 涵 毛 寧 謝海柱 李天平 駱訓(xùn)容 李祥林

1 濱州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院 山東 煙臺(tái) 264003; 2 煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院影像科 山東 煙臺(tái) 264000

前列腺癌(prostate cancer，PCa)的發(fā)病率與死亡率逐年升高，已成為威脅男性生命健康的主要因素之一[1-2]。其中，Gleason評(píng)分≥3+4或(和)腫瘤體積≥0.5 cm3或(和)腫瘤前列腺外侵犯的前列腺癌被定義為臨床顯著性前列腺癌(clinically significant prostate cancer，csPCa)。而非臨床顯著性前列腺癌(clinically insignificant prostate cancer，ciPCa)通常生長(zhǎng)緩慢，不需要干預(yù)性治療[3]。因此早期明確診斷csPCa對(duì)于給予患者針對(duì)性治療、提高前列腺癌患者生存率具有重要意義。

隨著影像組學(xué)(radiomics)的興起與發(fā)展，已經(jīng)有大量研究將影像組學(xué)應(yīng)用于csPCa的診斷[4-7]，然而上述研究中的影像組學(xué)特征提取自病變內(nèi)部區(qū)域。隨著科研人員對(duì)腫瘤機(jī)制研究的深入，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的微環(huán)境在腫瘤的生成與進(jìn)展中起到了重要作用[8-9]。因此，本研究提取了病變周圍區(qū)域的MRI影像組學(xué)特征，并將其對(duì)csPCa的診斷價(jià)值與病變內(nèi)部區(qū)域的MRI影像組學(xué)特征對(duì)csPCa的診斷價(jià)值進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析了2017年3月至2019年12月于毓璜頂醫(yī)院進(jìn)行前列腺磁共振掃描檢查的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為：進(jìn)行過(guò)前列腺磁共振掃描檢查；在磁共振檢查后4周內(nèi)進(jìn)行前列腺穿刺活檢或前列腺切除術(shù)后且前列腺內(nèi)病變類型得到病理證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：磁共振檢查前6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)前列腺穿刺活檢；磁共振檢查前接受過(guò)內(nèi)分泌治療、放射治療等治療；前列腺M(fèi)RI圖像內(nèi)未發(fā)現(xiàn)可疑病變或可疑病變邊緣模型無(wú)法勾畫(huà)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)；圖像存在偽影或影像資料不完整；前列腺被其它腫瘤侵犯。最終140名患者被納入本研究，并按照4∶1的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集112人，測(cè)試集28人。通過(guò)查詢電子病歷系統(tǒng)獲取患者的年齡、血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)濃度以及前列腺穿刺活檢或前列腺切除病理結(jié)果。前列腺穿刺結(jié)果與前列腺切除病理結(jié)果并存時(shí)，以前列腺切除的病理結(jié)果為準(zhǔn)。

1.2 圖像掃描 本研究納入的MRI圖像通過(guò)3.0T磁共振掃描儀(GE 750W，美國(guó))掃描獲得，掃描線圈為16通道腹部線圈。納入研究的序列包括T2加權(quán)成像(T2 weighted imaging，T2WI)、表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamiccontrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)。圖像掃描參數(shù)為：T2WI回波時(shí)間為95 ms，重復(fù)時(shí)間為3 000 ms，層厚為3 mm，矩陣為400×400，層間距為0，掃描視野為252 mm×224 mm；DWI回波時(shí)間為67 ms，重復(fù)時(shí)間為4 600 ms，層厚為4 mm，矩陣為128×128，層間距為0；b值為0、1000 mm2/s；DCE-MRI回波時(shí)間為1.37 ms，重復(fù)時(shí)間為3.7 ms，體素尺寸為0.76 mm×0.76 mm×1.5 mm，層間距為3 mm，掃描視野為220 mm×220 mm。DCE-MRI掃描時(shí)使用高壓注射器在預(yù)掃描后以2.5 mL/s的速率經(jīng)肘靜脈注射釓對(duì)比劑(釓噴酸葡胺，Bayer Pharma AG，德國(guó))，用量為0.2 mmol/Kg體重，經(jīng)生理鹽水稀釋后，注射劑量為0.2 mL/Kg體重，共掃描13期。

1.3 感興趣區(qū)分割 首先運(yùn)用3D slicer(Version 4.10.2 r28257)[10]軟件中的“Segment Editor”模塊分別在T2WI、ADC及DCE-MRI強(qiáng)化后第一期序列圖像上逐層手動(dòng)勾畫(huà)可疑病變的邊界，獲取可疑病變內(nèi)部區(qū)域(intralesional volume，ILV)。然后運(yùn)用3D slicer中的“Dilate Label Map”模塊對(duì)獲得的ILV標(biāo)簽進(jìn)行膨脹處理。本研究將前列腺可疑病變周圍5 mm區(qū)域定義為前列腺病變周圍區(qū)域(perilesional volume，PLV)。依據(jù)T2WI、ADC及DCE-MRI序列的像素尺寸，膨脹半徑分別設(shè)置為10、3、7，人工去除超出前列腺邊緣的部分。接下來(lái)運(yùn)用“Subtract Scalar Volumes”模塊從膨脹后的標(biāo)簽去除ILV，得到的區(qū)域即為PLV。分割工作首先由兩位影像科醫(yī)師(醫(yī)師1、醫(yī)師2，分別具有3、5年前列腺磁共振診斷經(jīng)驗(yàn))對(duì)隨機(jī)挑選的30名患者的圖像同時(shí)進(jìn)行分割，剩余患者圖像的分割工作由醫(yī)師2完成。醫(yī)師2在間隔1個(gè)月后再次對(duì)上述30名患者的圖像進(jìn)行分割。

1.4 影像組學(xué)特征提取及特征可重復(fù)性評(píng)估 運(yùn)用3D slicer中的“Radiomics”模塊分別在T2WI、ADC及DCE-MRI強(qiáng)化后第一期圖像內(nèi)提取兩名醫(yī)師勾畫(huà)的所有ROI內(nèi)的影像組學(xué)特征。選擇提取的影像組學(xué)特征包括形狀特征、一階直方圖特征及紋理特征。通過(guò)醫(yī)師1與醫(yī)師2同時(shí)勾畫(huà)的ROI內(nèi)的影像組學(xué)特征計(jì)算組間相關(guān)系數(shù)，運(yùn)用醫(yī)師2對(duì)30名患者的圖像兩次勾畫(huà)的ROI內(nèi)的影像組學(xué)特征計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)，運(yùn)用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)及組間相關(guān)系數(shù)對(duì)勾畫(huà)ROI內(nèi)的影像組學(xué)特征的可重復(fù)性進(jìn)行評(píng)估，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)及組間相關(guān)系數(shù)大于0.8則認(rèn)為影像組學(xué)特征具有良好的可重復(fù)性。

1.5 影像組學(xué)特征篩選及診斷模型建立 首先通過(guò)單變量分析去除患有csPC患者與未患有csPCa患者中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征。然后通過(guò)最小絕對(duì)值收斂和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)篩選出對(duì)診斷csPCa最有價(jià)值的特征，篩選特征過(guò)程中運(yùn)用10折交叉驗(yàn)證確定LASSO中最優(yōu)λ值?；谧顑?yōu)λ值確定LASSO回歸中每個(gè)特征對(duì)應(yīng)的系數(shù)及截距項(xiàng)，分別構(gòu)建基于LASSO回歸的ILV、PLV預(yù)測(cè)模型。通過(guò)預(yù)測(cè)模型使用相應(yīng)影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)計(jì)算出每個(gè)患者的影像組學(xué)積分(radiomics score，RS)及每個(gè)患者患有csPCa的概率，并比較患有csPCa患者與未患有csPCa患者的RS。

1.6 診斷模型效能評(píng)估與比較 通過(guò)受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析分別評(píng)估ILV預(yù)測(cè)模型與PLV預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集及測(cè)試集中的區(qū)分能力，約登指數(shù)作為模型的截?cái)帱c(diǎn)。同時(shí)運(yùn)用準(zhǔn)確率(accuracy)分別評(píng)估ILV預(yù)測(cè)模型與PLV預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)csPCa的準(zhǔn)確性。運(yùn)用德隆檢驗(yàn)(Delong test)比較ILV預(yù)測(cè)模型與PLV預(yù)測(cè)模型的診斷效能。

2 結(jié)果

2.1 一般資料情況 在112名訓(xùn)練集患者中，有64名患者患有csPCa, 患有csPCa的比例為57%。在28名測(cè)試集患者中，有18名患者患有csPCa, 患有csPCa的比例為0.64%。訓(xùn)練集與測(cè)試集患者的年齡、血清PSA濃度及患有csPCa的比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 訓(xùn)練集及測(cè)試集患者的一般資料情況

2.2 影像組學(xué)特征提取及特征可重復(fù)性評(píng)估 每個(gè)序列從每個(gè)感興趣區(qū)中提取851個(gè)影像組學(xué)特征，包括14個(gè)形狀特征，162個(gè)一階直方圖特征及675個(gè)紋理特征。從每個(gè)患者每個(gè)感興趣區(qū)中共提取2 553個(gè)影像組學(xué)特征，最終從每個(gè)患者共提取5 106個(gè)特征。組內(nèi)相關(guān)系數(shù)及組間相關(guān)系數(shù)分別為0.84、0.82，影像組學(xué)特征具有良好的可重復(fù)性。

2.3 影像組學(xué)特征篩選及診斷模型建立 通過(guò)單變量分析，ILV、PLV特征數(shù)據(jù)集中分別剩余236、119個(gè)影像組學(xué)特征。通過(guò)LASSO篩選特征最終在ILV、PLV最優(yōu)數(shù)據(jù)集中均包含6個(gè)影像組學(xué)特征，影像組學(xué)名稱及相應(yīng)的系數(shù)見(jiàn)圖1。ILV、PLV預(yù)測(cè)模型的每個(gè)患者的RS在訓(xùn)練集與測(cè)試集中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

A.ILV預(yù)測(cè)模型特征及相應(yīng)系數(shù)；B.PLV預(yù)測(cè)模型特征及相應(yīng)系。

2.4 診斷模型效能評(píng)估與比較 ILV預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集、測(cè)試集中的受試者操作特征曲線下面積(area of receiver operating characteristic curve，AUC)分別為0.91(95%置信區(qū)間為0.86～0.97，特異性為0.88，敏感性為0.86，)和0.91(95%置信區(qū)間為0.79～1，特異性為0.94，敏感性為0.80)，準(zhǔn)確率分別為0.82(95%置信區(qū)間為0.74～0.89)和0.89(95%置信區(qū)間為0.72～0.98)。PLV預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集、測(cè)試集中的AUC分別為0.89(95%置信區(qū)間為0.84～0.95，特異性為0.77，敏感性為0.88)和0.87(95%置信區(qū)間為0.72～1，特異性為0.94，敏感性為0.64)，準(zhǔn)確率分別為0.82(95%置信區(qū)間為0.63～0.94)和0.81(95%置信區(qū)間為0.73～0.88)。ILV模型與IPLV模型的截?cái)帱c(diǎn)均為0.57。ILV、PLV模型的ROC曲線見(jiàn)圖2。ILV模型與IPLV模型的診斷效能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

A.ILV模型在訓(xùn)練集及測(cè)試集中的ROC曲線；B.PLV模型在訓(xùn)練集及測(cè)試集中的ROC曲線。

3 討論

本研究提取了腫瘤內(nèi)部及腫瘤邊緣區(qū)域的MRI影像組學(xué)特征，并分別篩選影像組學(xué)特征后構(gòu)建基于LASSO回歸的預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)患者患有csPCa的概率?；谀[瘤內(nèi)部的MRI影像組學(xué)特征的模型的診斷效能高于基于腫瘤邊緣區(qū)域的MRI影像組學(xué)特征的模型的診斷效能，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究初步驗(yàn)證了前列腺可疑病變周圍區(qū)域的影像組學(xué)特征對(duì)于csPCa的診斷價(jià)值。

目前已有相關(guān)研究將影像組學(xué)應(yīng)用于csPCa的診斷。Zhang等[11]聯(lián)合多模態(tài)磁共振成像影像組學(xué)特征、臨床風(fēng)險(xiǎn)因子構(gòu)建模型鑒別csPCa與ciPCa，取得了良好的預(yù)測(cè)效果。Bernatz等[13]比較了不同機(jī)器學(xué)習(xí)算法及不同影像組學(xué)特征對(duì)于影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)前列腺外周帶csPCa的影像，最終發(fā)現(xiàn)不同影像組學(xué)特征及不同機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)前列腺癌外周帶csPCa的預(yù)測(cè)存在一定的影響，不同的影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效果存在一定差異。Cuocolo等[7]探究了對(duì)診斷csPCa最有價(jià)值的形狀特征，發(fā)現(xiàn)提取自ADC的腫瘤表面積與體積的比值是診斷csPCa最有價(jià)值的形狀特征。上述研究初步驗(yàn)證了基于MRI的影像組學(xué)特征對(duì)csPCa的診斷價(jià)值，但影像組學(xué)特征均提取自病變內(nèi)部。本研究提取了病變區(qū)域周圍的影像組學(xué)特征，并建立了預(yù)測(cè)模型，且將其診斷效能與基于病變內(nèi)部的影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行比較，進(jìn)一步探究了基于MRI的影像組學(xué)特征對(duì)診斷csPCa的價(jià)值。

本研究在DCE-MRI強(qiáng)化后第一期進(jìn)行影像組學(xué)研究。對(duì)于影像組學(xué)研究中增強(qiáng)掃描不同強(qiáng)化期的影像組學(xué)特征對(duì)于預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效果的影響，已有學(xué)者在前列腺癌及其它癌癥領(lǐng)域做了研究。Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于前列腺侵襲性的預(yù)測(cè)，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化后第一期的影像組學(xué)特征的表現(xiàn)好于強(qiáng)化最明顯期的影像組學(xué)特征的表現(xiàn)。Nie等[14]發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化后第3期的影像組學(xué)特征對(duì)于直腸癌化療效果的預(yù)測(cè)有較好的表現(xiàn)。Fan等[11]發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)掃描前3期的影像組學(xué)特征對(duì)于預(yù)測(cè)乳腺癌對(duì)新輔助化療療效具有應(yīng)用價(jià)值。前列腺癌作為富血供腫瘤，具有早期強(qiáng)化的特點(diǎn)，在增強(qiáng)掃描強(qiáng)化后第一期強(qiáng)化程度高于周圍前列腺組織，前列腺癌的邊緣相對(duì)于其它期能較好地顯示。

本研究也有其不足之處。首先，本研究為回顧性研究，需要進(jìn)一步前瞻性研究對(duì)本研究的結(jié)果做進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，本研究用手動(dòng)勾畫(huà)的方法分割ROI，分割結(jié)果存在一定的主觀性，然而研究中通過(guò)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)及組間相關(guān)系數(shù)對(duì)影像組學(xué)特征的可重復(fù)性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明本研究中的影像組學(xué)特征具有較好的可重復(fù)性，間接證明了研究中ROI分割具有較好的可重復(fù)性。最后，本研究的數(shù)據(jù)來(lái)自單中心，未來(lái)需要多中心研究對(duì)本研究結(jié)果做進(jìn)一步探究。

綜上所述，前列腺可疑病變周圍區(qū)域的MRI影像組學(xué)特征對(duì)于csPCa的診斷價(jià)值具有一定的價(jià)值?；谇傲邢倏梢刹∽冎車鷧^(qū)域的MRI影像組學(xué)特征與可疑病變內(nèi)部的MRI影像組學(xué)特征的診斷模型診斷csPCa的效能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。