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      新生兒遺傳代謝性疾病診治進展

      2021-03-24 22:26:54段玉會蘇萍
      中國醫(yī)學創(chuàng)新 2021年27期
      關鍵詞:治療診斷新生兒

      段玉會 蘇萍

      【摘要】 遺傳代謝性疾病臨床表現(xiàn)不典型,復雜多樣,輕重不等,體內所有器官和系統(tǒng)均可受累,若不能早期診斷及時治療,常可導致殘疾,甚至危及生命。早期診斷是進行及時處理、挽救生命,避免和減少嚴重并發(fā)癥及神經系統(tǒng)后遺癥的關鍵。

      【關鍵詞】 新生兒 遺傳代謝性疾病 診斷 治療

      Progress in Diagnosis and Treatment of Neonatal Inherited Metabolic Diseases/DUAN Yuhui, SU Ping. //Medical Innovation of China, 2021, 18(27): -169

      [Abstract] The clinical manifestations of inherited metabolic diseases are complex and varied, ranging from weight to severity, all organs and systems in body can be involved atypical, if they are not diagnosed and treated in time, they can often be disabled or even life-threatening. Early diagnosis is the key to timely treatment, saving lives, avoiding and reducing serious complications and nervous system disability.

      [Key words] Neonate Inherited metabolic disease Diagnosis Treatment

      First-author’s address: The First People’s Hospital of Yulin, Yulin 537000, China

      doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2021.27.041

      新生兒遺傳代謝性疾?。╥nherited metabolic disease)也稱先天性代謝異常(inborn error metabolim,IEM),是指一大類具有生化代謝異常標志物的疾病,它是由于編碼人體代謝的某些基因編碼發(fā)生突變而導致其編碼的合成的酶、受體、載體等蛋白功能缺陷,從而引起代謝產物異常,經常累及呼吸、心血管、骨骼、內臟、肌肉、皮膚、神經等全身多器官系統(tǒng),常造成患兒生長發(fā)育遲緩、智力低下以及腦損傷等,嚴重的病例可死于多臟器功能障礙或衰竭等危急重癥,發(fā)病率占活產兒的0.1/100 000~300.0/100 000[1]。國外相關報道,因遺傳代謝性疾病導致死亡的患兒占新生兒重癥監(jiān)護室(NICU)死亡患兒的1/4,罹患不同類型遺傳代謝性疾病患兒約占活產新生兒的4%~5%,其中0.5%存在代謝異常[2],臨床癥狀缺少特異性,多屬于疑難雜癥,易漏診、誤診,診斷相對困難,診斷和分型依賴實驗室檢查。本文就遺傳代謝性疾病的診斷及治療做一綜述。

      1 病因及發(fā)病機制

      遺傳代謝性疾病是由于編碼基因突變導致蛋白功能減退,酶蛋白的催化功能和轉運功能障礙,導致一系列的代謝異常改變。主要與以下機制有關:(1)由于酶代謝缺陷引起的代謝產物不足或缺乏,導致正常的生理功能喪失;(2)相關的代謝途徑代謝底物蓄積和/或旁路代謝產物大量生成;(3)代謝途徑異常,產物缺乏,底物蓄積,產生大量的旁路代謝產物,從而引起機體代謝紊亂,能量供應不足,多個器官功能直接或間接受影響,嚴重的可危及生命。

      2 臨床表現(xiàn)

      不同年齡段的新生兒遺傳代謝性疾病臨床癥狀表現(xiàn)各異,病程可急性起病、間歇性急性發(fā)作、猝死或緩慢進展。臨床表現(xiàn)復雜多樣化,可同時或先后累及多器官系統(tǒng),部分可有家族史,多數情況無家族史。在新生兒期以消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)功能異常為主要表現(xiàn),通常表現(xiàn)為難以喂養(yǎng)、頻繁嘔吐、病理性黃疸、肌張力增高或減低、反應差,甚至神志改變、抽搐、呼吸衰竭等[3]。部分伴生化異常,如代謝性酸中毒、頑固性低血糖、乳酸增高、酮尿、高氨血癥等[4]。

      2.1 急性代謝性腦病 遺傳代謝性疾病會導致腦損傷,從而導致抽搐、智力低下、腦癱、生長發(fā)育落后、意識障礙等神經系統(tǒng)病變,呈進行性加重,而且起病越早者病情越嚴重,是由于異常累積的代謝產物對中樞神經系統(tǒng)產生的毒性所致,由于無特異性,在出生早期很難被識別,常為吃奶少或不吃、嗜睡、呼吸暫停等非特異性表現(xiàn),部分由嗜睡迅速發(fā)展為昏迷,逐漸出現(xiàn)其他神經系統(tǒng)癥狀,新生兒最常見的神經系統(tǒng)癥狀是驚厥。Glass等[5]研究發(fā)現(xiàn),3%代謝性疾病的新生兒出現(xiàn)驚厥臨床表現(xiàn)。目前,在基因系統(tǒng)中共有983種遺傳代謝性疾病有編號,其中可發(fā)生驚厥等神經系統(tǒng)損害的有116種,占比高達12%(116/983)[6]。此類新生兒早期無特異性表現(xiàn),驚厥常發(fā)生在生后幾天,驚厥出現(xiàn)以下特征:(1)胎動異常(宮內驚厥發(fā)作);(2)早期無明顯異常,出生后幾天無明顯誘因下出現(xiàn)驚厥;(3)同胞早期不明原因夭折史;(4)特殊氣味;(5)頭小畸形或頭圍過大;(6)常規(guī)抗驚厥治療手段無效;(7)腦電圖檢查表現(xiàn)為爆發(fā)-抑制或高度節(jié)律失常;(8)頭顱磁共振成像(MRI)初期無異常表現(xiàn),后表現(xiàn)為明顯腦萎縮,或既往無缺氧缺血性腦?。℉IE)病史,但頭顱MRI表現(xiàn)為HIE損傷改變;(9)腦電圖和臨床癥狀呈進行性惡化,結合臨床癥狀需高度警惕遺傳代謝性疾病可能[6-7]。神經系統(tǒng)損傷的嚴重程度與發(fā)病年齡及高氨血癥持續(xù)時間有關[8]。

      2.2 高氨血癥 新生兒可能有暫時性高氨血癥,血氨一般<110 μmol/L,新生兒期以后<80 μmol/L,一過性高氨血癥一般生后24 h出現(xiàn),通常無臨床癥狀,也無長期神經系統(tǒng)損害。代謝性疾病發(fā)生時血氨一般高于2倍以上,常見于尿素循環(huán)障礙及有機酸血癥,當尿素循環(huán)或其相關的代謝旁路途徑出現(xiàn)障礙時,血氨不能正常轉換為尿素排出,而在體內堆積,造成體內血氨水平升高,透過血腦屏障引起神經毒性,由此導致一系列臨床癥狀,并可能造成患兒死亡[9-10]。

      2.3 代謝性酸中毒 陰離子間隙增加的代謝性酸中毒是遺傳代謝性疾病急性起病時一個重要的實驗室檢查依據,陰離子間隙>16,常見于有機酸血癥,包括甲基丙二酸血癥、丙酸血癥和異戊酸血癥、楓糖尿癥、全羧化酶合成酶缺乏癥等,酸中毒伴高乳酸血癥常見于糖原累積?、裥?、Ⅲ型,丙酮酸脫氫酶缺乏癥、線粒體病或呼吸鏈中的酶缺陷,同時有機酸血癥、糖原貯積病也可能伴酮癥酸中毒表現(xiàn)。

      2.4 低血糖 糖代謝紊亂在新生兒期極為普遍,其中大部分屬于一過性,而代謝性疾病引起低血糖的主要原因是碳水化合物代謝缺陷、脂肪酸氧化障礙、氨基酸代謝障礙等,低血糖常發(fā)生在空腹或禁食時,常伴肝大和乳酸血癥[14]。Cook等[11]研究表明對于表現(xiàn)為嚴重反復低血糖、代謝性酸中毒、肝性腦病和頑固性癲癇發(fā)作的患兒,需進行遺傳代謝病的篩查,以早期發(fā)現(xiàn)代謝異常。

      2.5 黃疸和肝功能損害 黃疸和肝功能損害常見于一些遺傳代謝性疾病,大多數遺傳代謝性疾病引起的膽紅素升高以直接膽紅素升高為主,肝功能損害多呈進行性,常出現(xiàn)在生后第一周末或第二周,2001年Abukawa等[12]與Tomoasa等[13]分別發(fā)現(xiàn)希特林蛋白缺乏還可在新生兒或嬰幼兒時期引起特殊類型的肝炎及黃疸的發(fā)生。林書祥等[14]報道在新生兒期確診的遺傳代謝性疾病多數以黃疸為主要臨床表現(xiàn)。Openo等[15]發(fā)現(xiàn)半乳糖血癥Ⅰ型患兒在生后2~3 d可出現(xiàn)嘔吐、黃疸、腹瀉、肝腫大等癥狀,以后可出現(xiàn)營養(yǎng)不良、智力低下、白內障等,通常生后1年內并發(fā)感染而死亡。在新生兒期多以多臟器功能受損的非特異性癥狀起病,常表現(xiàn)為皮膚黃染出現(xiàn)早、消退延遲、肝臟和脾腫大、肺間質性病變或伴有肌張力改變和精神運動發(fā)育遲緩甚至停滯等[16]。

      2.6 其他 一些皮膚、毛發(fā)和眼睛表現(xiàn)可為部分遺傳代謝性疾病的診斷提供一定的線索,Mengkes病患兒毛彎曲、易脆,肝豆狀核變性患兒角膜可見K-F環(huán),角膜混濁見于粘多糖?、?、Ⅳ型,患兒一些遺傳代謝性疾病在體檢時能嗅到一些不正常的體味或尿味,經典型苯丙酮尿癥患兒有鼠尿味或霉臭味,異戊酸血癥可有汗腳味。

      3 實驗室檢查

      遺傳代謝性疾病通常缺乏特異性的臨床癥狀,準確診斷必須依賴實驗室,常規(guī)實驗室檢查如測定血尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、血糖、血氨、血氣分析、電解質和乳酸等,這些有助于為某些遺傳代謝性疾病的診斷提供線索,確定診斷需要特異性的生化代謝物測定技術,如串聯(lián)質譜技術(tandem mass spectrometry,TMS)、氣相色譜/質譜檢測技術(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)、高效液相技術等已成為遺傳代謝性疾病的常規(guī)檢測工具。串聯(lián)質譜技術(tandem mass spectrometry,TMS)通過檢測新生兒濾紙干血片中多種氨基酸、游離肉堿及酰基肉堿的水平,從而篩查有機酸血癥、氨基酸代謝障礙及脂肪酸氧化代謝障礙等多種遺傳代謝病,目前臨床中已廣泛用于防治新生兒出生缺陷[17]。液相色譜質譜聯(lián)用(liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)具有更高的靈敏度和特異性,并且可以實現(xiàn)多組分同時分析,體現(xiàn)更高的通量。我國臺灣地區(qū)利用LC-MS對2000-2009年出生的150萬新生兒進行篩查,結果發(fā)現(xiàn)氨基酸代謝障礙、有機酸血癥和脂肪酸代謝障礙性疾病的發(fā)病率分別約為1/10 000、1/15 000和1/400 000,由此計算遺傳代謝性疾病總發(fā)病率約為1/5 500[18]。目前臨床中篩查、診斷遺傳代謝病的方便有效技術是質譜分析技術,但血串聯(lián)質譜存在一定的局限性,不能將同分異構體區(qū)分出來,由于部分不同的遺傳代謝性疾病可表現(xiàn)為相同的代謝標志物升高,僅僅通過臨床癥狀和質譜分析難以確診和鑒別診斷,對于質譜篩查陽性病例可行二代測序分析進行分子基因診斷,為患兒提供明確的基因診斷結果,為臨床醫(yī)生根據疾病分型制定特定的治療方案,以及遺傳咨詢提供可靠的依據[19]。目前部分發(fā)達國家已經廣泛應用二代測序技術診斷兒童罕見遺傳性疾病[20-21]。

      4 治療

      對于遺傳代謝性疾病的治療關鍵是早診斷、早治療??偟脑瓌t是針對原發(fā)病所造成的異常代謝進行調節(jié),減少相關前體物質的攝入,避免毒性代謝產物的蓄積,排其所余,補其所缺,禁其所忌,并保障各種營養(yǎng)素的供給。根據不同的疾病類型制定相應的治療方案,目前主要的治療方案包括飲食治療、藥物治療、酶補充治療、干細胞移植和器官移植、基因治療。

      4.1 飲食治療 1953年,德國Bickel等通過低苯丙酸飲食治療苯丙酮尿癥獲得成功,從而開創(chuàng)了遺傳代謝性疾病的飲食治療法,此后不同的飲食治療方法在其他代謝性疾病治療中得到廣泛應用,就如楓糖尿癥的患者需要長期高能量低支鏈氨基酸飲食,并定期監(jiān)測血清支鏈氨基酸的水平[22]。Strauss等[23]通過研究發(fā)現(xiàn),在患者飲食中加入富含與支鏈氨基酸競爭轉運體的氨基酸,同時補充n-3多不飽和脂肪酸脂肪酸、鋅、硒等,可維持楓糖尿患者較好的代謝狀態(tài),并利于生長發(fā)育,患者狀況得到明顯改善。20世紀80年代早期就開始應用生玉米淀粉于糖原累積癥Ⅰ型的治療,2011年經改良的玉米淀粉(Glycosade)應用于GSDⅠa型患者的治療,在防止發(fā)生夜間低血糖方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)生玉米淀粉[24]。半乳糖血癥患者應避免乳糖的攝入。甲基丙二酸血癥的飲食治療原則是低蛋白、高熱卡飲食,建議使用不含異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉[25]。

      4.2 藥物治療 藥物治療是通過利用藥物促進有害蓄積物的排出、補充缺乏的維生素、輔酶等進行治療。例如:青霉胺可與銅結合,促進體內銅的排出,硫酸鋅可阻止銅在腸道內的吸收,從而減少銅的蓄積,對多數肝豆狀核變性患者有效;補充糖皮質激素和鹽皮質激素對于先天性腎上腺皮質增生癥患者有良好效果。左旋肉堿可促進甲基丙二酸和酯酰肉堿的排出,增加機體對天然蛋白的耐受性,肌注維生素B12能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平達到治療甲基丙二酸血癥的目的[25-26]。Komlósi等[27]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肉堿缺乏癥患者采用肉堿替代治療后,肝臟腫大、轉氨酶水平及心臟功能均明顯恢復正常。

      4.3 酶替代治療 近年來,酶替代治療是新發(fā)展起來的治療代謝性疾病的方法,通過基因重組活性蛋白輸入體內,補充體內缺乏的酶,達到清除體內蓄積物質的目的。1989年開始有學者采用阿糖苷酶(alglucerase)靜脈滴注進行酶替代治療戈謝病,并取得顯著療效[28]。2016年,一項針對重組人酸性α-葡糖苷酶(rhGAA)治療晚發(fā)型糖原貯積?、蛐偷奶剿餍约∪饨M織活檢評價(EMBASSY)研究發(fā)現(xiàn),60例晚發(fā)型糖原貯積?、蛐突颊哂韪糁莒o脈滴注rhGAA 20 mg/kg、連續(xù)使用6個月,組織活檢發(fā)現(xiàn)18例患者肌肉糖原沉積減少,運動功能得到改善[29-30]。但是酶替代治療需靜脈途徑給藥,且不能通過血腦屏障以及淋巴結,對神經系統(tǒng)相關的癥狀無法緩解,如何使藥物透過血腦屏障從而有效治療神經相關癥狀成為一個重要的技術問題。

      4.4 干細胞移植和器官移植 終末期肝病唯一的治療手段是肝移植,主要適用于膽道異?;虼x性疾病引起的非復發(fā)性疾病,Mazariegos等[31]對35例經典型楓糖尿癥患兒進行肝移植治療,通過4-5年隨訪發(fā)現(xiàn)移植物及受者存活率較高,且不再需要飲食限制。對于VitB12治療無效且飲食治療效果不理想的甲基丙二酸血癥患兒,有學者認為可考慮肝臟移植治療,但同時也有研究認為肝移植僅能部分糾正甲基丙二酸血癥代謝缺陷,并無法阻止腎臟以及神經退行性病變的進展[28]。自1981年Hobbs等[32]首次對1例Hurler綜合征患兒進行了造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)開始,目前全球已有超過2 000例IEM患者進行了HSCT。2013年潘靜等[33]利用干細胞移植治療尼曼匹克病,移植半年后鞘磷脂明顯高于正常,除上述遺傳代謝病外,球形細胞腦白質營養(yǎng)不良、α甘露糖苷貯積癥、Fabry’s病、神經節(jié)苷脂沉積癥、Pompe病等也有HSCT成功的報道。

      4.5 基因治療 通過基因替代療法或者基因導入治療,從理論上講是各種遺傳代謝性疾病最理想的治療方法?;蛑委熓悄壳爸委熛佘彰摪泵溉狈ΠY的重要手段,存活率高且無移植相關風險[33]。但是由于基因治療在技術方面面臨諸多的難題,其前景仍不明確。

      由于遺傳代謝性疾病起病越早,病情越嚴重,死亡率越高,是造成NICU患兒死亡的重要原因之一。其病程常表現(xiàn)為進行性進展,導致終身殘疾甚至早期夭折,給家庭、社會造成沉重經濟負擔和精神負擔,所以早發(fā)現(xiàn)、早治療是降低致死率和致殘率的關鍵。但新生兒期的遺傳代謝性疾病常缺乏特異性臨床癥狀,所以遇到不明原因的反應差、體質量不增、反復驚厥、頑固性低血糖癥在排除感染等病因后,需盡早完善血、尿串聯(lián)質譜或基因檢查明確診斷,積極治療,改善患兒預后。

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      (收稿日期:2020-09-24) (本文編輯:程旭然)

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