余艷芬　曾婉芝　黃鎮(zhèn)

【摘要】 目的：分析利拉魯肽對(duì)多囊卵巢綜合征患者抗繆勒氏管激素及代謝狀態(tài)的影響。方法：選取2018年1月-2019年12月在本院接受治療的102例多囊卵巢綜合征患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，每組51例。其中對(duì)照組給予常規(guī)口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片進(jìn)行治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服利拉魯肽。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月后，對(duì)比兩組臨床療效，對(duì)比兩組治療前后激素指標(biāo)、代謝指標(biāo)，觀察排卵及妊娠情況。結(jié)果：研究組治療總有效率為94.12%，高于對(duì)照組的76.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前激素指標(biāo)對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療后AMH、LH、FSH、T水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前代謝指標(biāo)對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組排卵率、妊娠率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：利拉魯肽在多囊卵巢綜合征患者中的應(yīng)用效果較好，可有效改善其抗繆勒氏管激素等激素指標(biāo)及代謝狀態(tài)，還可有效提高其排卵率、妊娠率，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

【關(guān)鍵詞】 利拉魯肽 多囊卵巢綜合征 抗繆勒氏管激素 代謝狀態(tài)

Effect of Liraglutide on Anti-Mullerian Hormone and Metabolic Status in Patients with Polycystic Ovary Syndrome/YU Yanfen， ZENG Wanzhi， HUANG Zhen. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： -155

[Abstract] Objective： To analyze the effect of Liraglutide on the anti-Mullerian hormone and metabolic status of patients with polycystic ovary syndrome. Method： A total of 102 patients with polycystic ovary syndrome who treated in our hospital from January 2018 to December 2019 were selected. According to the random number table method， they were divided into the study group and the control group， 51 cases in each group. The control group was given conventional oral Ethinylestradiol Cyproterone tablets for treatment， and the study group was given a combination of oral Liraglutide on the basis of the control group， two groups treated for 3 months. The clinical efficacy of two groups were compared， the hormone indicators and metabolic indicators before and after treatment were compared between two groups， and ovulation and pregnancy conditions were observed. Result： The total effective rate of treatment in the study group was 94.12%， which was higher than 76.47% of the control group， there was statistical significance （P<0.05）. There were no statistical significance in the hormone indexes between two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the levels of AMH， LH， FSH and T in the study group were lower than those in the control group， there were statistical significance （P<0.05）. The metabolic indexes of two groups before treatment were compared， there were no statistical significance （P>0.05）. After treatment， the levels of TC， TG， HDL-C and LDL-C in the study group were all superior to those in the control group， there were statistical significance （P<0.05）. The ovulation rate and the pregnancy rate in the study group were significantly higher than those in the control group， there were statistical significance （P<0.05）. Conclusion： Liraglutide has a good application effect in patients with polycystic ovary syndrome. It can effectively improve the anti-Mullerian hormone and other hormone indicators and metabolic status， and it can also effectively increase the ovulation rate and pregnancy rate， and its clinical application value is higher.

[Key words] Liraglutide Polycystic ovary syndrome Anti-Mullerian hormone Metabolic status

First-author’s address： Dongcheng Hospital of Dongguan City， Dongguan 523100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.037

多囊卵巢綜合征是一種女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病。其病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不清楚。它的特點(diǎn)是長(zhǎng)期無(wú)排卵、雄激素過(guò)多，常伴高雄激素血癥、肥胖、高脂血癥等，是育齡期婦女無(wú)排卵性不孕癥的重要發(fā)病原因，且存在較為廣泛的胰島素抵抗，從而降低患者對(duì)促排卵藥物的敏感性[1-3]。炔雌醇環(huán)丙孕酮片用于多囊卵巢綜合征患者的治療，可有效改善高雄激素血癥和排卵障礙，但整體治療效果較差，特別是改善肥胖和胰島素抵抗方面[4-5]。利拉魯肽是一種GLP-1，已被證明可顯著改善2型糖尿病患者的肥胖和胰島素抵抗[6]。然而，關(guān)于多囊卵巢綜合征治療效果的研究相對(duì)較少，對(duì)于抗繆勒氏管激素（AMH）等的影響研究更少。AMH是新近發(fā)現(xiàn)的TGF-β家族，與多囊卵巢綜合征關(guān)系密切，是一個(gè)很好的預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備和卵巢年齡的生物標(biāo)志物[7-8]。為此，筆者選取102例多囊卵巢綜合征患者作為研究對(duì)象，旨在分析利拉魯肽對(duì)多囊卵巢綜合征患者抗繆勒氏管激素及代謝狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年12月在本院接受治療的102例多囊卵巢綜合征患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，每組51例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18歲≤年齡≤40歲;（2）經(jīng)過(guò)超聲檢查、臨床診斷，本研究的患者均確診為多囊卵巢綜合征;（3）患者均伴有月經(jīng)稀少等癥狀表現(xiàn)，且有生育要求;（4）BMI均高于24 kg/m;（5）臨床治療及后期隨訪資料完整;（6）患者的治療配合度、依從性較高;（7）無(wú)藥物過(guò)敏史，且對(duì)本研究藥物無(wú)禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素類(lèi)藥物治療該疾病，或者服用過(guò)可能會(huì)影響此次研究結(jié)果的藥物;（2）伴有惡性腫瘤、心腦肝腎等重要臟器的疾病;（3）伴有庫(kù)欣綜合征等內(nèi)分泌疾病;（4）不能按照此次研究方法配合服藥。本研究患者均簽署知情同意書(shū)，該研究已經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（生產(chǎn)廠家：德國(guó)Bayer Weimar GmbH und Co. KG，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20170209，規(guī)格：每片含有醋酸環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg）進(jìn)行治療，從月經(jīng)開(kāi)始的第1天開(kāi)始按照包裝所指方式每日使用溫開(kāi)水吞服1片，1次/d，連服21 d后停用7 d，

再進(jìn)行下個(gè)周期的治療，患者連續(xù)服用3個(gè)月。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用利拉魯肽[生產(chǎn)廠家：丹麥Novo Nordisk A/S，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20110020，規(guī)格：3 mL︰18 mg（預(yù)填充注射筆）]進(jìn)行治療，每日1次進(jìn)行皮下注射，初始劑量為0.6 mg，1周后可根據(jù)患者的反應(yīng)調(diào)整劑量，最大使用劑量為1.8 mg;炔雌醇環(huán)丙孕酮片的服用方法與對(duì)照組相同，患者連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 兩組均連續(xù)治療3個(gè)月后，對(duì)比組間的臨床療效，治療前后的激素指標(biāo)（AMH、LH、FSH、T）、代謝指標(biāo)（TG、HDL-C、LDL-C以及TC），觀察排卵及妊娠情況。使用生化分析儀檢測(cè)本研究中的激素指標(biāo)及代謝指標(biāo);治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)，觀察其排卵及妊娠情況。臨床療效標(biāo)準(zhǔn)，顯效：患者恢復(fù)正常排卵，各項(xiàng)激素指標(biāo)及代謝指標(biāo)均恢復(fù)正常，其月經(jīng)等情況均恢復(fù)正常;有效：患者的月經(jīng)及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均較治療前明顯改善，但排卵情況尚不佳;無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組51例多囊卵巢綜合征患者，年齡21～32歲，平均（27.64±3.12）歲;病程1～6年，平均（3.35±1.03）年;BMI 24.14～29.65 kg/m2，平均（27.31±1.25）kg/m2。對(duì)

照組51例多囊卵巢綜合征患者，年齡22～34歲，平均（28.15±3.48）歲;病程1.5～5年，平均（3.09±1.11）年;BMI 24.86～29.47 kg/m，平均（27.09±1.38）kg/m。兩組年齡、病程、BMI資料進(jìn)行對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率為94.12%，高于對(duì)照組的76.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=6.331，P=0.012），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后激素指標(biāo)比較 兩組治療前激素指標(biāo)對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療后AMH、LH、FSH、T水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后代謝指標(biāo)比較 兩組治療前代謝指標(biāo)對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組排卵及妊娠情況比較 治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)，研究組排卵率、妊娠率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

多囊卵巢綜合征多發(fā)于育齡期婦女，是臨床診療中較為常見(jiàn)的一種慢性疾病，多數(shù)由于內(nèi)分泌代謝紊亂所致，且多數(shù)患者可因此導(dǎo)致不孕，嚴(yán)重危害女性患者的身心健康。目前研究發(fā)現(xiàn)，其主要臨床表現(xiàn)為雄激素過(guò)剩、持續(xù)無(wú)排卵和胰島素抵抗，導(dǎo)致患者出現(xiàn)肥胖、月經(jīng)紊亂甚至不孕等癥狀[9]。而且有研究指出，胰島素抵抗在該疾病的發(fā)生發(fā)展中的扮演著重要角色，可誘發(fā)患者出現(xiàn)高胰島素血癥及代謝紊亂，從而導(dǎo)致患者雄激素分泌過(guò)多，進(jìn)一步加重其排卵障礙，形成惡性循環(huán)[10-13]。臨床以往多使用異丙炔雌二醇-環(huán)丙孕酮片對(duì)該疾病進(jìn)行治療，該藥物的單純使用雖可有效可改善高雄激素血癥和排卵障礙，但對(duì)胰島素抵抗無(wú)明顯的治療意義，故而整體療效并不是十分理想，因此，筆者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽進(jìn)行治療[14]。利拉魯肽是一種長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物，與天然GLP-1進(jìn)行對(duì)比，其相似度高達(dá)97%左右，對(duì)于促進(jìn)胰島素分泌、調(diào)節(jié)血糖具有顯著作用，而且該藥物還可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而對(duì)患者的食欲起到有效的控制作用，減少肥胖患者的能量攝入，從而幫助患者減輕體重、降低血脂，這對(duì)心血管系統(tǒng)也起到了一定的保護(hù)作用[15-17]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率為94.12%，高于對(duì)照組的76.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明兩者聯(lián)合應(yīng)用的效果較好，與上文描述一致。

AMH是TGF-β超家族成員之一，是由睪丸未成熟的Sertoli細(xì)胞、卵巢竇前卵泡及小竇卵泡的顆粒細(xì)胞所分泌的一種糖蛋白。近年來(lái)的研究中，AMH表現(xiàn)出了獨(dú)特的敏感性和特異性，因而被多數(shù)研究者視為多囊卵巢綜合征診斷的重要指標(biāo)[18-20]。研究發(fā)現(xiàn)，AMH水平與腔內(nèi)竇狀卵泡以及卵母細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，對(duì)于機(jī)體的卵巢儲(chǔ)備功能和卵巢年齡具有良好的預(yù)測(cè)作用[21]。LH、FSH是由垂體前葉在下丘腦分泌的GnRH刺激下所分泌的糖蛋白，也是有效反映卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)[22-23]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前激素指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療后AMH、LH、FSH、T水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療可有效改善多囊卵巢綜合征患者的激素水平。

另外筆者對(duì)患者的代謝指標(biāo)以及6個(gè)月內(nèi)的排卵及妊娠情況進(jìn)行觀察，兩組治療前代謝指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組排卵率92.16%、妊娠率76.47%均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療對(duì)患者的代謝指標(biāo)具有較為明顯的改善效果，而且還提高了排卵率和妊娠率，這可能是由于兩藥聯(lián)合改變了卵巢的內(nèi)環(huán)境。

綜上所述，利拉魯肽在多囊卵巢綜合征患者中的應(yīng)用效果較好，可有效改善其抗繆勒氏管激素等激素指標(biāo)及代謝狀態(tài)，還可有效提高其排卵率、妊娠率，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

參考文獻(xiàn)

[1]張淑萍.利拉魯肽聯(lián)合氯米芬對(duì)肥胖多囊卵巢綜合征不孕患者性激素水平及自然受孕率的影響[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，2020，27（1）：33-38.

[2]劉嬌，王成潘，楊剛毅，等.利拉魯肽治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者的觀察性研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，45（5）：684-688.

[3]胡平.抗繆勒氏管激素在多囊卵巢綜合征診斷中的臨床價(jià)值[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，13（4）：490-492.

[4]朱素婧，胡慶蘭，崔艷萍，等.抗繆勒氏管激素與多囊卵巢綜合征相關(guān)性研究[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2020，30（8）：23-24.

[5]冷少華，王延洲，趙小蘭.利拉魯肽聯(lián)合枸櫞酸氯米芬對(duì)多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者外周血T細(xì)胞亞群及氧化應(yīng)激水平的影響[J].西部醫(yī)學(xué)，2018，30（5）：680-683.

[6]劉沙.多囊卵巢綜合征患者血清Fetuin-A水平變化及利拉魯肽對(duì)多囊卵巢綜合征的療效觀察[D].遵義：遵義醫(yī)科大學(xué)，2020.

[7]謝艷妮，姚平，楊朝暉，等.達(dá)英-35聯(lián)合利拉魯肽對(duì)多囊卵巢綜合征患者內(nèi)分泌代謝指標(biāo)的影響[J].中國(guó)婦幼保健，2019，34（22）：5271-5274.

[8]郝建民，盧濤，邱娟，等.利拉魯肽提高肥胖不孕多囊卵巢綜合征婦女臨床妊娠率的研究[J].實(shí)用藥物與臨床，2020，23（1）：51-58.

[9]王茜.利拉魯肽單獨(dú)或聯(lián)合二甲雙胍治療對(duì)肥胖多囊卵巢綜合征生殖功能影響的研究[J/OL].實(shí)用婦科內(nèi)分泌電子雜志，2019，6（26）：170.

[10] Salam R，Saad M A，Eltarzy M A，et al.Liraglutide mends cognitive impairment by averting Notch signaling pathway overexpression in a rat model of polycystic ovary syndrome[J].Life Sciences，2021，265：118731.

[11]杜靜，李嘉麗，晏耀明，等.多囊卵巢綜合征患者血清AMH，LH和FSH水平檢測(cè)及臨床應(yīng)用研究[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2019，34（5）：74-77.

[12] Livadas S，Androulakis I，Angelopoulos N，et al.Liraglutide administration improves hormonal/metabolic profile and reproductive features in women with HAIR-AN syndrome[J].Endocrinology Diabetes and Metabolism Case Reports，2020（1）.

[15]曾濱陽(yáng)，孫玉坤，史麗麗，等.二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽對(duì)多囊卵巢大鼠炎性因子及性激素水平的影響[J].武警醫(yī)學(xué)，2018，29（4）：371-373，377.

[14]張波.利拉魯肽聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征伴糖脂代謝紊亂的臨床效果[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2019，26（32）：42-44.

[15]屈蓉，董格.來(lái)曲唑?qū)Χ嗄衣殉簿C合征患者性激素結(jié)合球蛋白水平及糖脂代謝指標(biāo)的影響[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2020，27（2）：141-144.

[16]彭玲，魏兆蓮.多囊卵巢綜合征患者抗苗勒氏管激素水平與代謝綜合征的相關(guān)性探討[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2018，27（9）：689-692.

[17] Papaetis G S，F(xiàn)ilippou P K，Constantinidou K G，et al.

Liraglutide： New Perspectives for the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome[J].Clinical Drug Investigation，2020，40（8）：695-713.

[18]潘靜，王艷梅，薄曉莉.抗苗勒氏管激素水平在多囊卵巢綜合征患者中的表達(dá)及臨床特征分析[J].中國(guó)處方藥，2020，18（4）：16-18.

[19] Singh A，F(xiàn)ernandes J，Chhabra G，et al.Liraglutide modulates adipokine expression during adipogenesis， ameliorating obesity， and polycystic ovary syndrome in mice[J].Endocrine，2019，64（2）：349-366.

[20]胡斌.抗苗勒管激素和內(nèi)分泌代謝指標(biāo)在多囊卵巢綜合征診斷中的應(yīng)用[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2020，26（26）：153-154.

[21]田瑜.二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮對(duì)多囊卵巢綜合征不孕癥患者促排卵后妊娠率的影響[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2017，15（17）：146-147.

[22]李恒星.觀察多囊卵巢綜合征患者孕期血脂水平變化及其對(duì)胎兒脂代謝的影響[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2017，15（32）：105-106.

[23]程喜建，徐成康，沈宏偉.氯米芬與他莫昔芬治療多囊卵巢綜合征合并不孕患者對(duì)其性激素水平和妊娠率的影響[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2019，16（5）：25-29.

（收稿日期：2021-04-02） （本文編輯：程旭然）